并发症是围术期衰弱-死亡率相关性的一个居间因素

2021-04-24 古麻今醉

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术前衰弱与术后并发症和死亡率密切相关。

中重度并发症在大手术后很常见（发生率为15%～35%），并可能对远期结局产生重大影响。经历过严重并发症的人比那些在围术期没有并发症的人更有可能死亡，并且术后医疗资源的消耗增加了大约5倍。

2021年Anesthesiology杂志刊发文献综述，来自加拿大渥太华医院的丹尼尔博士研究团队总结分析了衰弱作为患者围术期并发症及死亡结局之间的居间因素的现有研究数据，并回顾了已有的文献。对28000余例患者进行了统计分析，其详细介绍了关于衰弱对患者术后的各种影响，并就衰弱与患者死亡结局的实质关系进行了讨论。通过本研究，对未来衰弱对患者影响的研究明确了一定的方向。麻海新知对其予以编译，摘编内容重点以飨读者。

导致术后并发症的危险因素得到了深入研究，其中包括人口统计学因素（例如年龄和性别），手术因素（手术类型，手术入路，手术时间）和患者因素（急性或慢性疾病）。高龄与术后并发症的风险密切相关；然而，在老年人中并发症的实际发生率差别很大。这种并发症风险的差异，部分可以解释为患者存在的衰弱。衰弱是一种与年龄和疾病相关缺陷的累积相关的多层面综合征。最近的系统性研究发现术前衰弱的存在是并发症最重要的危险因素。多项研究表明，在老年手术患者中，衰弱患者术后死亡率至少增加两倍。初步证据表明衰弱与并发症和死亡率之间存在潜在的途径，衰弱程度较高的老年人更可能在手术后出现并发症也更有可能死于并发症（这种现象被称为“抢救失败”）。

并发症居间的途径（即抢救失败）表示为从衰弱到术后死亡的间接途径（图1）。先前的研究表明，在外科手术后医院内死亡中，约三分之二是由医疗和手术并发症引起的，这意味着三分之一的死亡是以非并发症居间的方式发生的。对于那些体弱多病的人，无论是否进行手术，其死亡风险都较高，直接（即非并发症居间的）途径也可能具有更大的相关性，因为诸如痴呆和癌症等慢性病在这个群体里更常见。衰弱的存在与姑息治疗服务应用率的提高有关，这进一步凸显了衰弱程度较高的人群中存在独特的死亡途径的可能性。此外，考虑到衰弱患者所固有的生理脆弱性，手术本身的压力也可能导致具有衰弱的患者术后死亡，而不一定引起临床上显著的终末器官并发症。

了解并发症在多大程度上可以影响衰弱性和术后死亡率之间的关联，可以为改善干预措施和管理流程提供信息，以改善具有衰弱性的手术患者的预后。如果并发症在衰弱对术后死亡率的影响中占相当大的比例，那么预防和治疗并发症将成为临床医师和研究人员的一个明确优先事项。相反，如果并发症不会居间大比例的死亡风险，那么就需要采取其他策略来改善结果。因此，研究团队进行了一项回顾性队列研究，使用前瞻性收集的外科手术登记数据进行中介分析，以评估并发症在非心脏手术中居间衰弱与术后死亡率之间的关联程度。我们假设术后并发症的发生将在择期非心脏手术后衰弱对死亡率的总影响中起重要作用。

数据和方法

设计和数据源

研究团队使用了来自国家手术质量改善计划（NSQIP）参与者使用文件的前瞻性收集数据来进行回顾性队列研究。每个参与医院的训练有素的外科临床评论员都使用标准化的定义和技术，在地方和中央质量检查的支持下收集NSQIP数据，以确保数据完整性。根据调解和贝叶斯分析的方法学指南分析、报告随后加强了流行病学观察研究报（STROBE）和临床研究中Bayes应用报告（ROBUST）标准。

评估

我们使用风险分析指数-管理评分方法确定每个参与者的术前衰弱程度，这是一个多维的衰弱评分，该评分是根据最小数据集死亡率风险指数-修订版采用Hall等所述和验证的方法计算得出的。虽然NSQIP数据中已经描述了衰弱性评估的几种方法，但风险分析指数-管理评分是与衰弱性的多维评估相一致的唯一工具，并且最近被证明比NSQIP五项衰弱性指数具有更高的预测效度，并且除了NSQIP通用风险计算器中已包含的变量之外，还增加了预测价值。风险分析指数-管理评分是连续变量，范围从0到81，得分越高表示衰弱程度越高。其基于标准评分系统：包括年龄、性别、癌症、体重减轻、肾衰竭、心力衰竭、食欲不振、呼吸困难、生活状况和功能独立性。

居间变量

研究团队认为的居间因素是严重并发症的发生（基于NSQIP使用的定义）。任何在30d内经历以下一项或多项情况的个体均被指定为严重并发症的二元变量：心脏骤停、心肌梗死、肺炎、进行性肾功能不全、急性肾功能衰竭、肺栓塞、深静脉血栓形成、再次返回手术室、深切口手术部位感染，器官间隙手术部位感染、全身性败血症、非计划插管、尿路感染和伤口破裂。由训练有素的评审员使用标准化定义确定并发症。

分析不同并发症亚型的角色是一个挑战，因为个体可能经历多种并发症和亚型。因此，研究团队创建了一组并发症亚型：心肺（心脏骤停、心肌梗死、肺炎、肺栓塞、深静脉血栓形成、非计划插管）、感染性（肺炎、深切口手术部位感染、器官间隙手术部位感染、尿路感染、全身败血症），或肾功能（进行性肾功能不全，急性肾功能衰竭），以评估这些分组作为居间变量的程度。这些亚型以两种方式编码：①任何亚型并发症的发生，即经历过一种以上并发症的个体将被包括在每个亚型中；②单独出现一种并发症亚型，即任何经历过一种以上并发症的个体被排除在外，两者之间没有共同发生亚型（即，只有经历过单一亚型单一并发症的个体才被编码和分析，肺炎只存在于心肺亚型）。

结局

主要结局是指手术后30d内的全因死亡率。

统计分析

所有分析均使用R统计语言进行。研究团队使用brms程序包创建中介模型，并使用sjstats程序包中的中介函数来计算直接和间接效果。使用绝对标准化差异对衰弱性得分大于或等于15的人群的队列特征进行评估。

样本量和缺失数据

样本量基于满足两个队列纳入标准的NSQIP参与者使用文件中的所有可用病例。没有变量缺少值，但有些变量被列为未知：功能状态（n = 823 [0.4％]，这些值在独立类别中被折叠）；ASA分级（n = 330 [0.2％]，其中这些值是因ASA II级而被折叠）；和转移状态（n= 103 [小于0.1％]，其中这些值在未转移的类别下被折叠）。

结果

研究团队确定了205 051例接受中高危非心脏手术的患者。平均值±标准差风险分析指数-管理评分为6±5。按风险分析指数-管理评分截止值15分划分的队列人口统计数据如表1所示；大多数特征因风险分析指数-管理评分不同而不同，评分越高的患者年龄越大，功能依赖性越强，更可能患有急慢性疾病。

结局率

在手术的30天之内，有1 474（0.7％）人死亡，并且有20 211人（9.9％）经历了严重的并发症。死亡病例中，有1 028例（69.7％）在死亡前经历了并发症。在发生并发症的患者中，有13 481例（66.7％）患有严重的并发症。并发症亚型包括心肺事件6 927（3.4％），感染性事件10 654（5.2％）和肾脏事件1,272（0.6％）。

居间变量

所有模型都收敛，具有足够的有效样本量，并且没有实质性的自相关。普通外科敏感性分析需要5000次采样迭代才能获得足够的有效样本量。图2提供了衰弱对死亡率的直接、间接和总影响的后验分布以及95%和50%可信区间。衰弱评分提高12分的总效应是死亡率的3.79倍（95%可信区间，2.48-5.64），这是由衰弱引起的直接效应（比值比，1.76；95%可信区间，1.34-2.30）和并发症居间的间接效应（比值比，2.15；95%可信区间，1.58至2.96）。这导致衰弱对死亡率的影响比例为57.3%（95%可信区间，40.8-73.8）。表2给出了中介效应大于0%（即非零中介效应）、10%、33%和50%的估计概率。

当使用一个信息丰富的正态分布时，衰弱评分增加12分的总效应是死亡率的3.74倍（95%可信区间2.43到5.45），这是由于衰弱的直接效应（比值比1.73，95%可信区间1.31-2.29）和并发症居间的间接效应（比值比2.14，95%可信区间1.58-2.92）。这导致了58.0%（95%可信区间41.1-73.9）的并发症居间的衰弱对死亡率的影响比例。

内部-外部验证

在2010年至2015年接受肠道手术的人群中，与混合非心脏病队列相比，衰弱的总影响、直接影响和间接影响均减弱（总衰弱-死亡率比值比，1.84；95%可信区间，1.60-2.12；直接比值比，1.61；95%可信区间，1.44-1.82；间接比值比，1.14；95%可信区间，1.06~1.23），比例居间（21.2%；95%可信区间，10.5~31.9）。调解效果大于0%、10%、33%和50%的估计概率见表2。

仅限于普通外科病例的敏感性分析与主要发现相似（总衰弱-死亡率比值比，3.19；95%可信区间，2.03-5.10；直接比值比，1.73；95%可信区间，1.26-2.34；间接比值比，1.84；95%可信区间，1.31-2.56；比例居间，52.8%；95%可信区间，31.5～73.7）。

并发症类型的敏感性分析

表3按亚型报告了非零中介的概率和相关的贝叶斯因子。后验分布和可信区间估计由孤立并发症亚型居间的衰弱-死亡率相关性的比例如图3所示。肾脏和心肺并发症居间的衰弱-死亡率相关性比例的中位数估计值相似（71.2%对64.5%）；然而，只有心肺并发症的95%可信区间排除了空值（即0）。很少有证据表明感染性并发症居间了相当一部分的衰弱-死亡关联。

结论

在回顾性分析前瞻性收集的外科登记资料中，研究团队估计，并发症可能居间选择性非心脏手术患者衰弱与术后死亡率之间一半以上的关联。心肺并发症可能与此相关的概率高于肾或感染事件。由于衰弱死亡率相关性的较小比例由混合急症肠外科队列中的并发症居间，居间的程度可能因手术类型和紧迫性而有所不同。因此，随着新的以衰弱为中心的干预措施的发展，临床医师和研究人员应考虑降低并发症发生率和治疗其发生的策略，同时也考虑到40%的衰弱相关死亡的需要，这些死亡可能通过与并发症无关的途径发生。

许多系统性综述报告术前衰弱程度越高，术后死亡率越高，这些发现在外科专业和不同的衰弱治疗方法中都很明显。同样, 系统回顾表明，术前存在衰弱时，术后并发症的发生率明显增高。然而，研究衰弱、并发症和术后死亡率之间的途径的数据有限，这一知识差距可能导致缺乏循证干预措施来改善外科衰弱患者的预后。

先前的研究已经调查了衰弱与抢救失败的关系，并证明了衰弱与高风险，急诊和创伤手术后并发症的2.5至5倍死亡率相关。衰弱也与剂量-反应模式下的抢救失败有关支持可能的关系。然而，这些发现只涉及脆弱和死亡之间拟定途径的一个组成部分。该团队的研究结果建立在这些结果的基础上，同时考虑到衰弱对死亡率的直接影响和并发症的间接影响，研究团队假设这些并发症可能会居间所观察到的衰弱与死亡率之间的关联的很大一部分。这不仅使研究团队能够记录并发症发生后发生的情况（以衰弱状态为条件），而且还可以记录衰弱与死亡率之间的不良关联可能通过并发症依赖性途径发挥作用的程度。在这样做的过程中，研究团队发现超过一半的衰弱与术后死亡率的关联似乎是由术后并发症的发生居间的，甚至控制了其他可能的混杂因素。根据研究团队的数据，这种关系非零的可能性非常高（超过99%的概率，即超过33%的观察到的总效应是由并发症居间的，83%的概率，即超过50%的总效应是由并发症居间的）。然而，这也表明，与衰弱相关的术后死亡率的很大一部分可能与非并发症居间的机制有关，这比以往以非衰弱为重点的研究中的估计要高。

研究团队发现衰弱与死亡率的关系实质上是由并发症，特别是心肺并发症居间的，这与现有的围术期衰弱文献是一致的。首先，衰弱的人天生就容易受到伤害性压力源的影响。手术导致严重的躯体和生理性应激，可直接导致术前功能受限患者终末器官的损伤。上一个研究报告说，衰弱的患者在择期和急诊手术后的死亡率要比没有衰弱的患者高得多，手术期间心血管储备不足可能会导致10%的衰弱相关的术后并发症死亡率。而且，在经历过术后心血管并发症的人群中，衰弱特征（高龄、较高的共病负担和较高的ASA评分）是后续死亡最强的心血管并发症预测因子。这些数据表明，需要制定改善术前生理（尤其是心肺储备的）策略（如术前稳定），同时也需要在出现并发症时及时发现（如增加术后监护区域的使用，高依赖性监测，或快速反应小组的密切跟进）。尽管有表面效度的支持，但仍需进行前瞻性评估以产生基于证据的建议。

对于大约40％似乎并非由并发症引起的衰弱-死亡关联，还需要进一步的研究。由于身体衰弱的患者在任何时候都有更高的死亡风险（即无论是否进行手术），因此术前管理计划和了解管理目标个体化特点对于身体衰弱的患者尤其重要。术前衰弱评估应该引起对患者选择的更仔细的考虑，因为手术是一个巨大的压力源，而衰弱的患者通常在生理上是脆弱的。尽管外科手术患者的姑息治疗证据稀少且存在多种方法学缺陷，但也可以考虑优先考虑姑息治疗。然而，现有证据通常是积极的，研究报告了衰弱评估-引发姑息治疗咨询与降低死亡率、改善沟通和决策与症状之间的关联。针对这些被鉴定为复杂医疗患者例如衰弱患者，其他重要领域还包括院外过渡支持医疗。

结论

术后并发症的发生可能居间了一半以上的术前衰弱和术后死亡率之间的联系。未来的研究需要制定和评估干预措施，以减少并发症的发生率并及时处理其影响。为了解决非并发症居间的死亡率问题，还需要更深入地了解衰弱和死亡率之间的直接途径。

麻海新知的述评

术前衰弱与术后并发症和死亡率密切相关。然而，关于衰弱、术后并发症和死亡率之间的关系还不十分明确。本文假设术后并发症的发生将在择期非心脏手术后衰弱对死亡率的总影响中起重要作用。

在注册方案后，本文研究者利用国家手术质量改善计划数据，对中高危择期非心脏手术患者（2016年）进行了回顾性队列研究。对术前衰弱（暴露，使用风险分析指数）、严重并发症（中介因素）和30天死亡率（结果）之间的关系进行了贝叶斯中介分析，综合校正了混杂因素。作者估计了衰弱对死亡率的总影响（包括并发症居间的间接影响和衰弱的其余直接影响），并估计了并发症居间的衰弱-死亡率关联的比例。

研究入选了205051例患者，死亡1474例（0.7%）。发生并发症20211例（9.9%）。研究表明并发症居间了57.3%（95%可信区间，40.8-73.8）的衰弱-死亡率关联。心肺并发症是并发症亚型中最强的居间因素。

并发症居间了选择性非心脏手术中半数以上的衰弱与术后死亡率的关系。

本研究样本量较大，有优势，得出的结论具有一定普遍性，然而还是存在一定的局限性。NSQIP数据的使用能够利用通常被视为手术数据参考标准的并发症变量，但许多医院没有对所有患者进行连续肌钙蛋白检测，这意味着那些被识别的患者可能有更严重的陈述，也就可能令研究结果偏离空白。另外，虽然研究已尽可能地使用最佳的操作来控制一些已知的混杂因素，但仍无法保证不存在未知的混杂因素，这可能会削弱研究结果的重要程度。

总之，本研究表明的几个结论对我们还是很有指导意义的：

•大手术后几个中重度并发症很常见，对长期预后有重大影响

•术前衰弱与术后并发症和死亡率密切相关

•中高危择期非心脏手术中，并发症居间了半数以上的衰弱与术后死亡率之间的关系

•心肺并发症比肾脏或感染事件的发生率更高

（编译苏畅述评王天舒）

（仅供医学专业人士参考)

原始文献：McIsaac DI, Aucoin SD, Bryson GL, Hamilton GM, Lalu MM. Complications as a Mediator of the Perioperative Frailty-Mortality Association. Anesthesiology. 2021 Apr 1;134(4):577-587. doi: 10.1097/ALN.0000000000003699.