成人创伤性脑损伤患者的个体化ICP阈值：一项CENTER-TBI验证性研究

背景

成人创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）脑生理学分析显示基于脑血管反应性的高级监测和个体化脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）指标的治疗方案具有潜在应用价值，即最佳CPP(termed optimal CP，CPPopt)，表明对中度/重度TBI患者的治疗将朝着更加个性化的方向发展。既往研究显示个体化目标的CPP与对所有患者使用相同目标范围相比，结局关联更强。除个体化的CPP指标外，一项基于成人TBI的单中心回顾性研究提出了个体化的颅内压（intracranial pressure，ICP）流行病学阈值，比较用于连续监测脑血管反应性的压力反应性指数（pressurereactivity inde，PRx）和ICP之间的关系可以确定ICP的阈值，在此阈值之上的ICP值对应的PRx测量值始终高于+0.20，而这个PRx阈值与成人TBI的脑血管反应性减弱以及整体转归相关。回顾性分析表明，与脑创伤协会(BTF)指南定义20 mm Hg的阈值相比，ICP高于个体化流行阈值与TBI的整体预后之间可能存在更强的关联。然而，研究结果尚未能够在其他任何患者组或其他中心得到重复，本研究利用多中心协同欧洲颅脑损伤疗效研究(CENTER-TBI)的高分辨率重症监护病房的队列数据集评估使用半自动算法获得个体化ICP流行病学阈值的能力，并比较高于个体化ICP阈值或BTF指南阈值(即20和22 mm Hg)的ICP剂量与患者总体预后之间的关系。

患者人群

多中心CENTER-TBI ICU队列的所有患者均纳入本研究。这些患者于2015年1月至2017年12月之间招募。欧盟共有21个中心参与了研究。在研究过程中，所有患者均被允许进入ICU进行TBI治疗，并在其入住ICU期间从ICU监护仪记录了高频数字信号。其中多数患者是中度至重度TBI（中度=GCS 9至12，重度= GCS为8或更低）。少数患者为轻度TBI（GCS 13至15），且伴随早期恶化导致入住ICU进行治疗和监测。该队列中的所有患者均按照BTF指南进行了有创ICP监测。

患者个体化ICP阈值的确定

对于每个患者，利用整个记录期间PRx和ICP之间的关系来确定个体化ICP流行病学阈值。根据先前文章概述的方法，将PRx为+0.20且所有更高ICP值对应PRx值持续高于+0.20的ICP值视为个体化ICP阈值。之前的文章采用手工直接观察PRx和ICP之间的关系，使用误差图确定个体化ICP阈值。必须承认，这些个体化ICP阈值并不代表治疗目标，而只是根据ICP值与脑血管反应性（PRx）值（与整体长期预后相关）之间的关系得出的个体化流行病学阈值。因此，本文引用的个体化阈值不应被认为是治疗性的，而应作为对TBI个体化ICP阈值的纯粹初步探索工作。

在这项研究中，我们开发了一种使用R统计计算软件的半自动化算法（R Core Team [2016]。R：一种用于统计计算的语言和环境。首先，使用2.5 mm Hg的ICP区间，为每位患者绘制PRx与ICP的误差棒图。使用局部加权散点图平滑（LOESS）函数对每个患者进行平滑处理。其次，使用这些LOESS拟合值，我们随后确定了PRx在+0.19和+0.21之间的最低ICP值（即，拟合的LOESS函数和“ y” = +0.20线之间的交点的最低ICP值（即，PRx = +0.20）。选择该ICP值作为患者的个体化ICP阈值，然后通过人工检查每个患者的误差线和PRx与ICP的LOESS函数图来评估这些阈值的有效性。如果自动化算法导出的个体化ICP阈值和人工检查的ICP阈值存在差异，则可以手动进行校正（因此为“半自动”）。图1显示了两个患者的误差线和LOESS功能图示例，并带有个体化ICP阈值标识。

数据处理

对每位患者计算所有生理变量的总平均值。此外，后台采集的ICM+生理数据处理是在R中进行的。根据BTF定义的ICP阈值为20和22 mm Hg，以及患者的个体化ICP阈值，确定高于ICP阈值的剂量。对于每分钟的观察，均以以下方式计算剂量：如果ICP> ICP阈值，则数值= ICP-ICP阈值，否则不产生任何值。然后，我们对整个记录期间的剂量进行求和，然后将该值除以总记录持续时间（以小时为单位），以得出高于该阈值的平均每小时剂量，阈值分别为：20、22 mm Hg和患者的个体化ICP阈值。

结果

患者人口统计

该研究共纳入了196位来自CENTER-TBI高分辨率ICU队列的患者 。患者平均年龄为46.6±19.7岁，其中男性为150（76.5％）。中位入院GCS为8（四分位间距：5到13），平均生理监测持续时间为159.3±115.1小时。使用先前描述的半自动化算法确定个体化ICP阈值，196例患者中有128例（65.3％）具有可识别的个体化ICP流行病学阈值，这与之前的单中心研究一致，平均个体ICP阈值为23.0 ±11.8 mmHg（四分位间距：14.9至29.8 mm Hg），在128例患者中有73例其其识别的 个体阈值高于BTF定义的阈值。我们的半自动算法正确地识别了196例患者中的162例（83.2％）是否存在个体化ICP阈值。34例患者要么在不存在个体化ICP阈值时被错误识别（n = 20），要么在存在个体阈值时没有识别出个体ICP阈值（n = 14）。通过人工检查PRx与ICP的误差棒和LOESS函数图，识别出这34个差异，并随后进行了校正。

表1显示了具有个体化ICP阈值的患者和没有个体化ICP阈值的患者人口统计资料，并比较了两组患者的人口统计和生理因素。值得注意的是，通过Mann-Whitney U检验确定，没有可识别的个体化ICP阈值的患者，存在较高的平均ICP（P = 0.041）和PRx（P <0.0001），而PRx值持续较高而无法保持使用上述方法确定ICP阈值。比较具有可识别的个体化ICP阈值的二分法组之间的人口统计学和生理差异，我们发现在6-12个月死亡或表现为不良结果的患者中，只有平均PRx和高于患者个体化ICP阈值的平均每小时剂量有显著差异(即，通过Mann-Whitney U检验，更高)，平均每小时ICP剂量大于20和22 mm Hg的未能在二分法组之间表现出任何显著差异。图2显示了在二分法结果组间对照中，高于每个ICP阈值的平均每小时ICP剂量的箱线图。

高于阈值ICP的平均每小时ICP剂量和预后-单变量分析

对每个人口统计指标和高于阈值的平均每小时ICP剂量进行ULR。表2显示了ULR分析的结果，其中包含每个变量的AUC，AIC和P值列表。年龄与存活/死亡(AUC=0.820；95%可信区间0.736~0.904；P<0.0001)和有利/不利(AUC=0.708；95%CI 0.618~0.799；P<0.0001)预后均有统计学关联。与以前关于成年TBI脑血管反应性的更大的单中心研究相一致，较高的平均PRx也被认为与死亡率和不良的预后相关。

与高于基于BTF的治疗阈值20和22 mm Hg的平均每小时ICP剂量以及包括高于20/22 mmHg的平均每小时ICP剂量和平均PRx的双变量模型相比，高于患者个体化阈值的平均每小时ICP剂量显示出最高的AUC值和最低的AIC值，AUC = 0.678，P = 0.029（存活/死亡），AUC = 0.610，P = 0.060（有利/不利)），与死亡和6到12个月的不利结局相关。在统计上，ICP与死亡率的相关性比不良结果强，这也符合先前评估成人TBI中ICP与整体预后之间的相关性的研究。

使用Delong检验对AUC进行比较，表明ICP的平均每小时剂量高于个体化阈值的AUC与ICP的平均每小时剂量高于20和22 mm Hg的生存/死亡结果的AUC之间都存在显著性差异（分别为P = 0.047和0.044）。但是，当分类结果为有利/不利结果时，三个平均每小时ICP剂量的AUC之间没有显著差异。图3显示了平均每小时ICP剂量高于20 mm Hg，高于22 mm Hg和高于个体化ICP阈值的单变量ROC曲线。

讨论

这项多中心验证研究明确了个体化流行病学ICP阈值的存在，同时验证了超过该阈值时间与成人TBI的整体结局之间具有显著关联。需要强调的是，首先我们能够证明在该队列的65.3％患者中可以检测到中度/重度TBI的个体化ICP阈值，这与先前单中心回顾性研究结果一致。

从14.9mmHg到29.8Hg的个体化阈值（四分位间距）的广泛分布，突显了这种方法对于检查个体定义的颅内高压负担的重要性，而不是接受不同患者之间的相同阈值。当所确定的个体化阈值低于BTF指南建议的治疗阈值20或者22hhHg时，其意义仍然未知。这一方法论仍然非常新，目前的工作只是文献中的第二项工作，需要在其他TBI人群以及受控实验模型中进行大量的验证和探索。因此，低于20 mm Hg的个体化ICP阈值需要进一步研究，我们绝不建议将ICP治疗目标更改为如此低的值。对于那些个体化ICP阈值较低的患者，需要进行大量的亚人群分析，以解释为何可能存在此类值。这将是今后这一课题研究的重点。

其次，我们首次创建了一种用于检测个体化ICP阈值的半自动化算法，这比以前完全由人工根据PRx和ICP棒图确定阈值的方法有了改进。尽管是第一次尝试，但本研究的准确率达到83.2％。 

第三，我们已经能够确认死亡率和高于个体化ICP阈值的ICP剂量之间的强相关性，并在多中心数据集中得到了证实。这些结果验证了个体化ICP阈值的存在和可检测性，并为我们朝着个体化医学发展提供了一个概念框架，可将这些阈值发展为将来的治疗目标。

第四，这项工作的结果重申了一个重要的发现，即ICP和ICP负担与TBI结局相关。特别是超过BTF阈值和个体化ICP阈值的ICP剂量结局显着相关。强调这一点很重要，因为最近的文献已经引发了有关成人TBI中ICP监测实用性的问题，从而导致一些提供者对此类监测设备的必要性感到困惑。但是，这项工作中的结果增加了现有的大量证据，支持ICP和TBI患者预后之间的联系。

结论

成年人TBI人群中有三分之二的患者可识别出个体化ICP阈值。与高于BTF定义的20或22 mmHg的ICP阈值相比，平均每小时高于患者个体化ICP阈值与死亡率具有更高相关性，证实了先前单中心的研究结果，但对患者个体化ICP阈值仍有待于未来进一步的研究。