张力教授：帕博利珠单抗全面突破晚期肺鳞癌治疗困境，长期生存不再只是希望

张力教授：在所有肺癌中，肺鳞癌约占15%，根据国家癌症中心公布的数据显示，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，因此我国肺鳞癌患者的总体数量非常巨大。在KEYNOTE-407研究结果公布之前，肺鳞癌的治疗是整个肺癌治疗领域最薄弱环节，精准靶向治疗和抗血管生成治疗给患者带来了生存获益，但在肺鳞癌治疗中，前者没有应用的机会，而后者应用风险比较大，晚期肺鳞癌处于治疗停滞不前的窘境，治疗疗效没有得到提高。

从早期的临床研究中观察到，免疫治疗在晚期NSCLC的二线及以上治疗中，能够为患者带来明显的生存获益。基于这样的大前提，KEYNOTE-407研究采用了经典的研究设计，帕博利珠单抗联合化疗对比传统化疗一线治疗晚期肺鳞癌，以总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）作为共同主要终点，并且均取得了双阳性结果，让此部分患者的疗效和生存有了比较大的突破。就我个人而言，最终的研究结果超过了我的期望值。也正是基于KEYNOTE-407全球研究和中国扩展研究，2019年11月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC患者的适应证。

免疫治疗与肿瘤的分子病理特点紧密相关，KEYNOTE-407研究的贡献还在于，在不要求PD-L1表达一定是阳性的情况下，首次证实了晚期肺鳞癌接受免疫联合化疗仍有获益，可以说这一点的突破，使得肺鳞癌成为可以从免疫治疗中全面获益的瘤种。

张力教授：KEYNOTE-407研究的3年生存数据显示，帕博利珠单抗联合化疗组3年的OS率为29.7%，这一结果带给人意料之中的喜悦，再次突显了免疫治疗“超长待机”的特点，也体现了帕博利珠单抗联合化疗在经过长期随访后仍保持着明显的生存优势。

进一步细化研究的数据，首先，KEYNOTE-407研究没有要求入组患者的PD-L1表达一定是阳性，因此这种情况下仍取得如此好的结果，这给临床治疗增加了很多信心。

第二，KEYNOTE-407研究中单独化疗组有49.1%的患者在疾病进展后接受了PD-(L)1抑制剂治疗，在这样的情况下，帕博利珠单抗联合化疗组和单独化疗组的中位总生存期分别是17.2个月和11.6个月，绝对获益5.6个月，3年OS率分别为29.7%和18.2%。经过去交叉因素调整后，联合治疗组的生存获益较单独化疗组更大，两组中位OS分别为17.1和9.1个月（HR=0.59），进一步说明帕博利珠单抗联合化疗给患者带来的生存获益是极其巨大的。

KEYNOTE-407研究ITT人群的OS^[1]

第三，KEYNOTE-407研究中有近20%的患者完成了35个周期（2年）的帕博利珠单抗治疗，35个周期治疗是研究最初的预设，完成预设治疗后如果疾病没有进展就可以停药。这种方案设计下，不但取得了OS和PFS的显著提高，更让患者感觉到恶性肿瘤的治疗还是可以停药的，这对患者有着巨大的心理安慰，毕竟终身用药还是有很大的压力。

第四，完成了35个周期给药的这部分患者的ORR高达92.7%，中位DOR仍未达到，完成帕博利珠单抗治疗后1年的OS率（从随机开始的3年OS率）为96.0%，1年PFS率为82.6%，这些结果可以说前所未有，而且换一个角度思考，采用患者初期用药的疗效来预测患者从免疫治疗长期获益的程度，可能会成为非常好的疗效预测因素。

张力教授：免疫联合化疗已经成为晚期鳞状NSCLC一线治疗的主旋律，在患者经济状况和身体状况允许情况下，免疫联合化疗应作为一线标准治疗。KEYNOTE-407研究全球数据非常鲜明的表明，相比单纯化疗，帕博利珠单抗联合化疗有更好的生存优势，中国患者的数据亦是如此，甚至更突出。

来自KEYNOTE-407研究中国人群的数据显示，与全球数据相比，中国人群数据似乎更好，如无进展生存期，全球数据为8.0个月对比5.1个月（HR=0.57），中国人群数据为8.3个月对比4.2个月（HR=0.32），疾病进展或死亡风险下降幅度更大，优势更大，这可能与人种对药物反应不同，或是中国医生对免疫治疗毒副反应的认知和处理能力较高等有关系。

KEYNOTE-407研究全球和中国人群的PFS数据^[2]

在单纯化疗组后续交叉接受免疫治疗的情况下，中国人群的生存获益同样与全球数据保持一致，同时疾病死亡风险下降幅度更大，中国人群中，两组的中位OS分别为17.3个月和12.6个月（HR=0.44），这对于晚期肺鳞癌患者而言，获益非常显著。此外，在中国人群中，帕博利珠单抗联合化疗同样带来了客观缓解率的提升（ORR：78.5% vs 41.7%），让患者有更长的缓解持续时间（中位DOR：8.9 vs 3.5个月）。

KEYNOTE-407研究全球和中国人群的OS数据^[2]

目前临床中可用于的免疫治疗药物越来越多，如许多国产新药也在肺鳞癌中开展了一线免疫联合化疗的临床研究，并取得了不错的结果。但到目前为止，这些研究的生存数据均尚未成熟。我们看待药物疗效，生存是硬道理，安全性也要倍加关注。国产药物现阶段的短板就在于生存数据尚不成熟，安全性数据也没有KEYNOTE-407研究这么充分。KEYNOTE-407研究更大的贡献还在于，给肺鳞癌患者的治疗、包括国产药物的应用开辟了一条新路。总之，在肺鳞癌的一线治疗中，KEYNOTE-407研究的数据最为成熟，希望KEYNOTE-407研究后续的随访与分析还能给我们提供更多的亮点。北京协和医院作为KEYNOTE-407研究中心之一，从研究中我们也看到了一些获益的患者，包括生存的获益和生活质量的保障，这是我们所特别希望看到的情况。