乘风破浪，首个免疫新辅助III期结果出炉 O药为肺癌全程治疗保驾护航！

肺癌是威胁人类健康的首个恶性疾病，在中国所有的恶性肿瘤当中，肺癌的发病率是第一位的，更为遗憾的是治愈率一直不理想。2020年中国预测肺癌新发病例达到了81.6万，这个数字是非常庞大的。随着国家对肿瘤早诊早筛的推动，随着人民群众对健康的重视，二十年间中国早期肺癌的检出率已经实现翻倍，目前大部分NSCLC患者（约60%）在诊断时尚未发生转移。

王长利教授表示，肿瘤治疗的目的，一是延长生命，二是提高生活质量。尽管许多非转移性NSCLC患者接受了手术治疗，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于肺癌。术后出现复发转移的几率与肿瘤分期相关，IIIA期病人做完手术以后，从手术后到五年内，大约接近三分之二的病人是会复发的，II期病人的复发率大约40%到50%。为此已有多种治疗方式来防止术后复发，包括术前（新辅助治疗）和/或术后（辅助治疗）。近年来，新辅助/辅助化疗已经成为可手术NSCLC患者，尤其是高危患者的推荐治疗方案，以延长患者生存。

免疫治疗药物是通过激活自身的免疫T细胞来杀伤肿瘤细胞。以纳武利尤单抗为代表的免疫检查点抑制剂已经为很多晚期无驱动基因突变的NSCLC患者带来了长期生存获益。随着研究的不断深入，将免疫治疗应用于早期患者已成为目前重要的发展方向。

早期NSCLC患者术前接受肿瘤免疫治疗，在理论上具有双重科学依据：一方面，它有望抓住最早的机会来治疗在体内扩散而未被发现的癌细胞。另一方面，在早期采用肿瘤免疫治疗时，肿瘤的存在可能会使免疫反应更强，从而有望让治疗变得更有效。临床上也做了很多的探索，在众多探索中，Checkmate-816是全球首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除NSCLC患者病理完全缓解带来显著改善的随机、III期临床研究。 

Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。研究纳入358例 Ib至IIIa期的可切除NSCLC患者，术前随机接受欧狄沃（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。主要研究终点是pCR率（pCR即经盲态独立病理审核后手术切除标本中未发现癌细胞）和无事件生存期（EFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR，MPR即手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到≤10％），以及至死亡或远处转移的时间。 

结果显示：

与单用化疗相比，Ib至IIIa期的可手术切除的NSCLC患者在术前接受3个周期的欧狄沃联合化疗治疗，可显著改善肿瘤pCR率，术前接受欧狄沃联合化疗治疗的患者有24%达到了pCR，而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%（比值比 [OR] 13.94，99%置信区间[CI]：3.49-55.75; p<0.0001），pCR率以压倒性的优势达到主要研究终点。 

此外，与单用化疗相比，该研究中有更多使用欧狄沃联合化疗作为新辅助治疗的患者接受了手术（83% vs 75%），这表明欧狄沃联合化疗提高了手术的可能性。欧狄沃联合化疗组实现肿瘤完全切除（R0）的患者比例较单用化疗组更多（83% vs. 78%）。经手术治疗患者pCR率依然是欧狄沃组高于化疗组（30.5% vs 3.2%）；意向治疗人群（ITT人群）原发病灶pCR率也是欧狄沃组高于化疗组（25.7% vs 2.8%）。无论患者PD-L1表达水平、肿瘤学类型或疾病分期如何，pCR均有显著改善。 

研究结果显示，在术前接受欧狄沃联合化疗的患者中，主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍(36.9% vs 8.9%;  比值比[OR] 5.70, 99%置信区间[CI]: 3.16-10.26)，意味着超过1/3的患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 

CheckMate-816病理完全缓解数据为我们提供了早期证据，表明欧狄沃联合化疗作为可切除非小细胞肺癌的新辅助治疗，有望为患者带来潜在获益。也希望这些令人鼓舞的结果最终能够延长患者的无事件生存期（EFS），并最终延长总生存期（OS）。 

研究结果显示，3个周期的欧狄沃联合化疗安全性良好，未观察到新的安全性信号。在欧狄沃联合化疗组与单用化疗组中，3-4级治疗相关不良事件的发生率分别为34%和37%。很少有患者因不良事件而取消手术，各组中仅两名患者出现此类情况。欧狄沃联合化疗组无治疗相关死亡，而化疗组中有3例。 

王教授表示，以欧狄沃为基础的联合治疗已证实可持续改善晚期胸部肿瘤患者的生存期，免疫检查点抑制剂在临床上的应用，将晚期EGFR/ALK突变阴性NSCLC患者的五年生存率从不到5%提高的30%左右。CheckMate-816研究数据表明，在早期NSCLC患者新辅助治疗中，欧狄沃联合化疗相较于单纯化疗已经在pCR和MPR上显示出很好的获益。

作为CheckMate-816中国区域的牵头人，王长利教授为大家介绍了免疫新辅助治疗的临床经验：“病人术前做了免疫联合治疗后，手术后的病理切片显示虽然一部分病人还残存病灶，但是里面已经没有肿瘤细胞了，达到了病理完全缓解（pCR）。还有一部分患者达到MPR，也就是说90%的肿瘤细胞消失了。新辅助化疗以往的pCR率只有百分之几，MPR率也是这样的，以往从来没有见过超过20%的。而CheckMate-816研究pCR率接近24%，MPR率接近37%，数据之高，前所未有。非常振奋人心！”

经过免疫新辅助治疗，很多患者在手术切除之后病理影像显示癌细胞没有了，是不是会影响患者的预后呢？以往有过乳腺癌的研究，病理完全缓解的病人生存率非常高。肺癌会不会也会这样呢？生存数据我们还需拭目以待。 

近期，Clinical Lung Cancer杂志发表的一项研究，探索了接受新辅助化疗的患者，MPR与患者OS的相关性，多因素分析发现，未达到MPR的患者死亡风险是达到MPR患者的2.68倍。从长远来看，欧狄沃联合化疗有望改善患者临床治疗结局，有望改变临床实践。期待看到欧狄沃联合化疗在改善该研究的另一个主要终点EFS和次要研究终点OS的最终数据，目前此部分数据依然为盲态。 

作为全球最早上市的PD-1抑制剂，作为中国首个上市的PD-1抑制剂，O药一直走在临床治疗的前列，在晚期NSCLC的治疗上，无论是联合化疗还是O+Y双免，都创下了一个个新的记录，在更广泛的早期NSCLC领域也在探索免疫治疗在新辅助、辅助或围手术期的使用，以及与同步放化疗的联用。O药将为早期、晚期NSCLC的全程治疗保驾护航，为更多患者燃起生存希望。