甲氨蝶呤和白血病的相爱相杀史——珠江医院儿童肿瘤医生为您科普

2021
04/23

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为孩子们加油!

 


甲氨蝶呤,对于白血病患儿家庭来说,是一个很熟悉的名词。它是如何被发现,并用于白血病的治疗呢?我们邀请南方医科大学珠江医院小儿血液科曾颖华医生为您科普。

作者 | 曾颖华

图片来源 | 网络

审核专家 | 杨丽华

编辑&排版 | 博雅

1
 
甲氨蝶呤的研发历史  


说起甲氨蝶呤,不能不提到美国波士顿儿童医院的西德尼法伯医生。


上世纪50年代,法伯希望通过补充叶酸使白血病细胞恢复正常的分化功能,结果反倒加速了白血病的进展。从失败的教训中,法伯思考,如果用一种“反叶酸”物质阻断患儿体内的叶酸供应,会不会阻止白血病侵蚀患儿的脚步呢?


1946年,法伯的老友、化学家苏巴拉奥合成了叶酸的分子类似物——叶酸拮抗剂,氨基喋呤。1947年夏末,第一批氨基喋呤从苏巴拉奥所在的立达制药厂,运送到法伯的实验室。


这批药物很快成为了治疗白血病的灵丹妙药,即便只是暂时的缓解,用氨基喋呤治疗白血病仍然成为了白血病化疗历史上重要的里程碑。


1948年6月3日,法伯将研究报告发表在了《新英格兰医学杂志》,随后很快,于1949年,科学家们研发出了一种更安全有效的叶酸拮抗剂——甲氨蝶呤。

西德尼法伯

2
 
甲氨蝶呤如何治疗白血病  


甲氨蝶呤是叶酸的拮抗剂。叶酸(英文名Folic acid)属于B族维生素,又称维生素B9,因绿叶中含量十分丰富而得名,化学名称是蝶酰谷氨酸(Pteroylglutamic acid,简写为PGA)。


叶酸的生物活性形式为四氢叶酸。叶酸及其衍生物的重要生理功用是参与嘌呤、嘧啶的合成,影响细胞的分裂和增殖。

叶酸

细胞的增殖和分裂,需要不断供给的还原型叶酸。将食物中的叶酸转化为还原型叶酸需要一个重要的生物酶——二氢叶酸还原酶(DHFR)。


甲氨蝶呤(MTX)可以竞争性结合二氢叶酸还原酶,减少还原型叶酸生成,影响细胞分裂增殖,由此起到抗恶性肿瘤的作用,是急性淋巴细胞白血病和很多其他恶性肿瘤的治疗药物。

3
 
甲氨蝶呤有哪些剂型  


甲氨蝶呤的剂型有注射剂和片剂两种。


注射剂:可以静脉输注、肌肉注射和鞘内注射。注射剂使用的时候需要避光,并且经过稀释后方可使用,尽可能与其他化疗药物分开配置。


片剂:做成药片的甲氨蝶呤在储存时要注意避光、密闭、保存于阴凉处。

4
 
如何用甲氨蝶呤打败白血病  


有以下3种方法:

1、静脉用大剂量甲氨蝶呤。  通常指代常规剂量的100倍以上(即20mg/kg或1g/m^2以上)。  颅脑、睾丸等部位是化疗药物不易到达的“盲区”,也是白血病细胞潜藏的“庇护所”,这些部位残留的白血病细胞是造成后期复发的重要根源。

 常规剂量的甲氨蝶呤不容易透过人体屏障,大剂量甲氨蝶呤可以克服血脑屏障、血睾屏障等,进一步杀灭“庇护所”中的白血病细胞,为了增强治疗效果,通常联合巯嘌呤口服和化疗药物鞘内注射。

 为了降低和避免大剂量甲氨蝶呤的不良反应,积极水化和碱化,促进甲氨蝶呤及其代谢产物的排出,同时也需要用亚甲基四氢叶酸钙解救,过程中需要密切监测甲氨蝶呤的浓度,直至甲氨蝶呤的血浓度达到安全的范围。

2、口服标准剂量甲氨蝶呤,20mg/m²。每周口服一次,通常与口服巯嘌呤联合,用于白血病的维持治疗。需要根据血常规和肝肾功能及时调整剂量。

3、鞘内注射甲氨蝶呤。根据年龄不同,会采用6-12mg的甲氨蝶呤期内注射,可以单药或者联合阿糖胞苷和地塞米松的三联药物鞘内注射。


5
甲氨蝶呤的毒性有哪些


甲氨蝶呤有以下毒性:


1、黏膜毒性。人体消化道黏膜增殖速度很快,对甲氨蝶呤的敏感性高,所以口腔和消化道的黏膜炎是大剂量甲氨蝶呤最常见的毒性反应之一。


初期表现为黏膜充血,随后出现溃疡、出血,重者常合并局部出血和感染。家长在平时要加强对孩子的口腔护理。


2、神经毒性。甲氨蝶呤可透过血脑屏障进入中枢神经系统发挥抗肿瘤作用,在起到治疗作用的同时也会损伤神经系统。


表现为头痛、头晕、癫痫发作等,有些患儿虽然没有症状,但头颅MRI检查会有白质脑病等异常。需要密切监测。


3、肝肾毒性。甲氨蝶呤主要经肝脏代谢、肾脏排泄。


肝肾功能异常会影响甲氨蝶呤代谢和排泄,甲氨蝶呤排泄延迟进一步加重其毒性,形成恶性循环,家长要注意监测。


4、骨髓抑制。甲氨蝶呤在杀伤白血病细胞时也会杀伤正常细胞,导致中性粒细胞、血小板、血红蛋白下降,表现为合并感染、出血和贫血等。


通常情况下,经过合理的预防,可以避免和减轻以上不良反应;即使发生了,经过积极有效的处理,通常也都是可逆的。


6
患儿家长要知道这些


1、很多家长可能会想,既然药物有用,是不是吃得越多孩子就会好得越快?这样的想法是错误的,大剂量甲氨蝶呤的剂量并非越大越好。


剂量达到一定程度之后,不但不会提高疗效,反而会大大增加了不良反应的发生率和程度。


2、在使用大剂量甲氨蝶呤时,并非水化程度越高越好。


保持充分的液体供给和排尿,主要是为了促进甲氨蝶呤的清除,通常剂量为3000ml/m^2/d,过度水化,有可能降低药物浓度,影响药物的疗效。


3、避免合用干扰甲氨蝶呤排泄的药物,如质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑)、非甾体类抗炎药(布洛芬、对乙酰氨基酚)、苯妥英、环丙沙星、青霉素类药物等。


4、甲氨蝶呤最好在晚上睡前空腹口服。根据时辰药理学理论,药物代谢、肿瘤增殖、酶活性等都有时辰节律性,晚上9点到10点,是甲氨蝶呤的最佳使用时机。


5、接受中枢神经系统放疗的患者,不应同时接受甲氨蝶呤鞘内注射,这主要是为了避免加重中枢毒性。

*本文内容系作者原创,旨在科普儿童癌症相关知识,不是药物宣传资料,更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
儿童肿瘤,甲氨蝶呤,白血病,蝶呤,叶酸,毒性

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