复发卵巢癌二次减瘤术到底做不做？

2021-04-22 介入小崔哥

我行我show！中国医院管理案例评选，医院卓越管理实践大秀场。点击查看

晚期卵巢癌即便是接受了彻底手术与合理化疗等一线治疗，80% 以上还是会复发。复发患者 10 年无病生存率不足 15%。

铂敏感复发患者，目前，依然是强烈考虑二次肿瘤细胞减灭术（secondary surgical cytoreduction，SCC，简称二次减瘤术）。

一般认为，二次减瘤术有可能彻底切除病灶，为后续治疗创造条件，尽管都这么说，但获益与否即便是评估二次减瘤术疗效的三期试验陆续问世的今日依然是众说纷纭。

回顾性研究提示，二次减瘤术有效

多年来，复发性卵巢癌患者，积极考虑接受二次减瘤术，这主要是基于回顾系列研究的结果。单一机构和多机构回顾性研究和 meta 分析提示，二次减瘤术改善预后，其中，获益最大的是很少或根本没有术后残留病灶和对铂敏感的患者。

近些年，比较感兴趣的探索还聚焦于二次减瘤术与 BRCA 等突变状态的关系。2018 年意大利的一项多中心回顾性探讨表明，SCS 对 BRCA 野生型铂敏感复发性卵巢癌妇女有效，而 BRCA1/2 突变患者的预后似乎与分子肿瘤特征（molecular tumor characteristics）关系更为密切。

然而，另一项接受奥拉帕利的 PSROC 且存在 BRCA 突变人群的回顾性研究发现，与单纯 PARPi（PARP 抑制剂）相比较，在给予 PARPi 之前进行 SCS，生存显著改善。

研究者认为，或许正如在卵巢癌一线治疗背景中所展现出来的，减少肿瘤负荷有可能提高药物的有效性，同时降低耐药发生的风险。

毋庸讳言，回顾性证据的明显局限性就是患者选择偏倚，如果没有随机临床试验，这种偏倚是不容易控制的。

前瞻性 GOG-0213 临床试验认为，二次减瘤术无效

2019 年 11 月《新英格兰医学杂志》率先发表的妇科肿瘤学组（gynecological oncology group，GOG）-0213 试验，是前瞻性、随机、国际、多中心 III 期临床研究，对具有可切除性的铂敏感复发性卵巢癌患者进行二次肿瘤细胞减灭术，以评估二次减瘤术是否会提高总体生存。

铂敏感复发的上皮性卵巢癌妇女随机分组，接受 SCS 随后含铂化疗（n = 240）或单独化疗（n = 245）。在 48.1 个月的中位随访时间，SCS 加化疗和单纯化疗 OS 的中位数分别为 50.6 个月和 64.7 个月（HR 1.29，95%CI 0.97～1.72；P = 0.08）。

与不彻底的切除相比，肉眼上彻底切除（complete gross resection）与较长的中位 OS 持续时间相关，分别为 56.0 与 37.8 个月（HR 0.61，95% CI 0.40-0.93）。然而，与单纯化疗相比，彻底切除也并没有带来 OS 获益，分别为 56.0 个月与 64.7 个月（HR 1.03，95% CI 0.74-1.46）。

总之，GOG-0213 提供的前瞻性证据表明，铂敏感复发性卵巢癌患者在接受化疗之前不会从 SCS 获得额外的 OS 益处。这或许是与多数人的想象大相径庭的结论。

DESKTOP-III 试验初步结果，支持二次减瘤术

要清楚地理解这一试验，应从复发性卵巢癌（DESKTOP OVAR）系列研究入手或许更好。

由 AGO 发起的「在复发性卵巢癌中可操作性的术前选择标准的描述性评估（Descriptive Evaluation of Preoperative Selection Kriteria for Operability in Recurrent Ovarian Cancer，DESKTOP）」研究，对复发性卵巢癌患者进行手术评价，并提出手术选择标准的描述性评估，用于复发性 OVARian 癌症系列的探讨与验证。

DESKTOP III 试验，是随机、前瞻性的国际多中心研究，用于比较铂敏感复发性卵巢癌中二次肿瘤细胞减灭术而后化疗与单纯化疗的效果。

其设计与 GOG-0213 试验类似，主要终点也是总体生存，但在患者选择标准和辅助治疗方面有所不同。入组的是 AGO 评分阳性的铂敏感复发卵巢癌。阳性评分标准，精神状态好（ECOG 0）、腹水<500 ml 和初次手术彻底切除。

分层标准一方面是无铂间隔（6-12 个月抑或 >12 个月），另一方面是含铂化疗作为一线治疗（是或否）。2015 年 3 月完成了 407 名 AGO 评分阳性患者的招募工作；初步结果在 2017 年芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会公布。

在 AGO 评分阳性的铂敏感复发性卵巢癌患者，二次减瘤术后 PFS 获益为 5.6 个月（14 vs 19.6 个月；P<0.001），开始第一次后续治疗的时间获益为 7.1 个月（13.9 vs 21 个月，P< 0.001），这些结果仅体现在彻底切除的患者中。

GOG-0213 与 DESKTOP III 试验，两项研究结果不一致。GOG-0213 试验中，对照组的中位无进展生存时间为 16.2 个月，而 DESKTOP III 试验为 14.0 个月。

相比之下，手术组更一致，GOG-0213 试验的中位无进展生存时间为 18.9 个月，而 DESKTOP III 试验为 19.6 个月。这些数字将如何转化为在 DESKTOP III 试验的总的生存状态，尚需略加等待。

在 GOG-0213 试验中，随机分配到手术并接受手术而且掌握了其残留病灶信息的患者，67% 的患者是彻底切除的，而 DESKTOP III 试验结果，相应的数字为 72.5%。

两项试验中，彻底切除率相差为 5.5%。GOG-0213 试验的主要研究者认为，考虑到两项试验之间辅助化疗的不同，这种差异可能是比减瘤术细节更为重要的造成结果不一致的原因。

评估二次减瘤术的回顾性探讨，包括 DESKTOP OVAR 系列，绝大多数均表明，彻底切除对铂敏感复发卵巢癌的无进展生存都产生深远的影响，然而，总体生存却往往不如人意。

简而言之，GOG-0213 中二次减瘤术最初是赢了 2.7 个月的 PFS，却在主要终点输了 1 年多的 OS。

去年五月底的 2020ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，DESKTOP III 试验公布的结果认为，接受手术者赢了 4.4 个月的 PFS，赢了 7.7 个月的 OS，符合不少人期望。但，正式论文未见刊。

中国大陆四个中心参与的前瞻性 SOC-1 试验，采用 iMODEL 评分结合 PET-CT 检查选择患者，结果先是在 2020 年 ASCO 线上年会公布。

正式论文已于 2021 年 3 月 8 日 Lancet Oncology 在线发表。主要结论与 DESKTOP III 试验基本相似。国人潜心十四载终结硕果，如何影响未来临床实践，值得持续关注。

重要指南对二次减瘤术的态度

多年来，国家综合癌症网络的指南（NCCN）一直将二次肿瘤细胞减灭术（secondary cytoreduction）列为治疗选项，具体而言，就是前次化疗完全缓解后无治疗间隔为 6 个月或以上、没有腹水而且病灶孤立的患者，可以考虑。

2020 年第二版指南（2021 年 1 月 12 日，讨论部分大动干戈，补充了不少资料。笔者注），并不因为 GOG-0213 试验结果而说不做再次减瘤术，也不因为符合热衷于手术者胃口的 DESKTOP-III 与 SOC-1 试验的 OS 结果而说要实施二次减瘤术。

既然是考虑，既然是 2A 类别的证据与推荐，做与不做的决定权还是在临床决策者的手中。

ESMO（European Society for Medical Oncology）-ESGO（European Society of Gynaecological Oncology）2019 共识会议建议，对经挑选的卵巢癌首次复发患者，彻底减瘤术（complete cytoreductive surgery），然后进行全身治疗，改善 PFS，并将获益扩展到下一线治疗，但 OS 数据尚未成熟，符合减瘤术的患者应告知此选项。

在第二次或更晚复发时，对经挑选的患者，在专业化中心，彻底减瘤术可能提供获益。既然是挑选，就不是全部了。

👉铂敏感复发上皮性卵巢癌，真实世界中有多少病患接受了二次减瘤术？

在喋喋不休的争吵声中，笔者一直对侃侃而谈手术如何之重要大咖之个人及其所在中心真实世界中铂敏感复发上皮性卵巢癌患者中手术所占的比例颇感兴趣，尤其是 DESKTOP III 与参与 SOC-1 试验的三个中心的数据。

前者的 PI 是 Philipp Harter，两次公布结果却是 Andreas du Bois，他们都是德国 Kliniken Essen-Mitte 的教授。其观点认为，采用 AGO 评分等，大概有一半的患者是可以考虑二次减瘤术的，其中约四分之三能够达到彻底切除。言外之意，是否可以理解为铂敏感复发，有一半不适合手术。

无缘和 SOC-1 试验的研究者交流，文献中，也无法寻觅到这三个中心铂敏感复发卵巢癌实际二次减瘤术的数据，斗胆揣测，真有可能优于德国的中心吗？

文献中，能查到的两个前瞻性研究的二次减瘤术占比数据。纳入 SOLO-2（探讨铂敏感复发卵巢癌奥拉帕利片剂疗效）研究的铂敏感复发患者，估计不足 16% 的初次复发患者接受再次手术。

在大家津津乐道的中国 30 家中心参与的 NORA 研究中，所收治的 265 名第一次铂敏感复发卵巢癌患者，试验组与对照组二次减瘤术的比例分别为 27.1% 和 23.9%。

其实，笔者私底下曾请教过，国内的数据大体是接近临床实际的，即使是顶呱呱的中心。

因此，还是 NCCN 指南高瞻远瞩，一直比较笼统地推荐着考虑二次减瘤术。

主要参考文献

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Ovarian Cancer. Version 1.2020. Available online at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#ovarian

Lheureux S, Braunstein M, Oza AM. Epithelial ovarian cancer: Evolution of management in the era of precision medicine. CA Cancer J Clin. 2019；69(4):280–304. doi:10.3322/caac.21559

Colombo N, Sessa C, du Bois A, et al. ESMO-ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease†. Ann Oncol. 2019；30(5):672–705. doi:10.1093/annonc/mdz062

本文首发：肿瘤时间原创作者：李志刚

所有原创内容未经授权允许禁止以任何形式转载!