肾癌的药物治疗进展

肾癌是泌尿系统最常见的肿瘤之一，全球每年大约40 万人罹患肾脏恶性肿瘤，其中17．5 万人死于此疾病。随着医学影像学技术的进展和体检筛查力度的加大，超过60%的病人在诊断时属于无临床症状的早期肿瘤，通过肾根治性切除或保留肾单位的手术治疗，这些病人均能获得良好的预后。

但仍有部分病人在诊断时或逐步进展至晚期肾癌，存在远处转移的病人约占所有病人的17%。这些病人需要进行综合治疗才有望改善预后。

近年来，泌尿系肿瘤临床药物治疗研究进展最快的是免疫检查点抑制剂( ICI) 的应用，其主要包括程序性细胞死亡-1 ( PD-1) 、程序性细胞死亡配体-1 ( PDL1)以及细胞毒性T细胞淋巴抗原-4( CTLA-4) 抑制剂的应用。

肾癌具有天然化疗不敏感性，在使用mTOＲ抑制剂或者血管生成( VEGF) 抑制剂后容易产生耐药性，因而为ICI 在肾癌的治疗领域中的应用提供了机遇。

目前，酪氨酸酶抑制剂( TKI) 联合ICI 或者双ICI联合治疗方案已经成为晚期肾癌的标准治疗方案。美国国立综合癌症网络( NCCN) 、欧洲泌尿外科协会( EAU) 等肾癌诊疗指南中对于低危晚期肾癌病人，推荐舒尼替尼、培唑帕尼或阿昔替尼联合帕博利珠单抗( Pembrolizumab)作为一线治疗方案。

然而，对于低危病人使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双ICI 治疗方案的疗效并不优于TKI 单药治疗方案。相反，对于中高危晚期肾癌病人，指南推荐阿昔替尼联合帕博利珠单抗，或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双ICI作为一线治疗方案。

KEYNOTE-426 的Ⅲ期研究中在对比阿西替尼联合帕博利珠单抗对比舒尼替尼单药后发现，前者能延长病人的总生存期和无进展生存期，并显著提高病人的客观缓解率。

Checkmate214 研究结论指出，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与舒尼替尼单药相比，两者中位总生存期分别为18个月和12 个月，而无进展生存期分别为11.6 个月和8.6个月，联合用药疗效显著优于舒尼替尼单药疗效。

然而，不论病人的危险度如何，目前的研究均指出，如果不考虑ICI 不良反应对病人生存质量( Qol) 的影响，使用ICI 组病人的完全缓解率( CＲ) 均高于舒尼替尼单药治疗的病人。这提示接受ICI 治疗的病人与以往TKI单药治疗相比，可能获得更好的远期预后。

ICI 在肾癌综合治疗中的另一个新的应用领域是术前的新辅助治疗和术后的辅助治疗。随着ICI 进入一线治疗方案，对于使用ICI 后进展的病人，其治疗决策逐渐成为治疗晚期肾癌新的难题。