发令枪已响：真实世界研究加速药械研发与审批模式创新（上）

作者：药链圈

近年来，我国启动真实世界研究应用于创新药械评价与监管的探索与实践，真实世界证据正逐步成为药械安全性、有效性评价的临床确认新方法。海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床真实世界数据应用试点工作如火如荼，已实现真实世界证据的首个药品、首个医疗器械获批上市。“十四五”期间，真实世界研究监管体系将不断地完善，试点政策大概率将从乐城向全国范围释放，产业园区、药械企业、外包服务企业等主体需持续关注政策动态导向和乐城先行区的试点进展，把握机遇提早谋定布局。本文以“Q&A”形式展开分析，聚焦真实世界研究基本概念、启动原因、政策导向、发展阶段、试点品种五大维度。

问题一：真实世界数据、真实世界研究、真实世界证据三者有何关联关系？

真实世界数据(RWD,real-world data)是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据，包括但不限于登记数据、医院病历数据、区域健康医疗数据、医疗保险数据、健康档案、公共监测数据、患者自报数据、移动设备产生的数据等。真实世界证据(RWE,real-world evidence)则是指通过分析RWD得出的关于医疗产品使用以及潜在获益或风险的临床证据。并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。而真实世界研究(RWS,real-world study)是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据(即真实世界数据)或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药械的使用情况及潜在获益-风险的临床证据(即真实世界证据)的研究过程。

图：RWD-RWS-RWE三者之间的关系示意图

资料来源：CDE

问题二：我国为什么要启动并加速推进真实世界研究？

一是真实世界证据正逐步成为药械安全性、有效性评价的新方法,有效弥补临床随机对照试验的局限。目前，临床随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)是评价药物安全性和有效性的金标准，被药物临床研究普遍采用；其严格控制试验入组、排除标准和其它条件，并进行随机分组，因此形成的证据可靠性较高。但RCT存在严苛的入排标准，某些罕见病和重大疾病难以实施传统RCT，以及需要高昂的时间成本等局限，临床真实世界证据是随机对照试验的有效补充；如何利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，已成为全球监管机构、制药工业界和学术界共同关注的挑战性问题。

二是我国药械监管与审批进入高质量的科学监管新阶段。我国药品与医疗器械审评审批改革以来，监管与审批模式创新一直在探索。2019年4月，国家药监局启动实施中国药品监管科学行动计划，“真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究”是首批9个重点研究项目之一，探索利用真实世界研究辅助药械研发；CDE已把支持真实世界研究作为推动监管科学研究的关键点。

三是国内互联网红利释放，大数据应用技术趋于成熟。国内医疗大数据处理和数据安全技术逐渐成熟，信息化、智能化数据采集模式应运而生，可为真实世界研究提供高效、可靠的数据采集模式支撑。

问题三：关于真实世界证据我国出台了哪些重要政策？

政策“组合拳”正在落地，“十四五”期间真实世界研究监管体系将不断地完善，试点政策大概率将从乐城向全国范围释放。为持续推进药品与医疗器械审评审批制度改革，国家药品监管部门已出台一系列关于真实世界数据应用的政策。早在2017年10月，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中提到为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研究可部分归属于RWS范畴。2019年6月，国家药监局与海南省政府联合启动海南临床真实世界数据应用试点工作；9月《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床真实世界数据应用试点工作实施方案》发布，推动试点落地。2020年1月，NMPA正式发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》；2020年11月发布《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》，明晰了真实世界数据用于药品与医疗器械临床评价路径的具体要求。近日，《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则(试行)》出台，提出RWD适用性评价的原则，规范RWD的治理、合规性、安全性和质量管理体系。政策组合拳正在不断落地，通过新方法、新工具的研究和应用，加速药品与器械创新研发进程和科学监管。“十四五”期间真实世界研究监管体系将会不断地完善，试点政策大概率将从乐城向全国范围扩展，释放更大能级。

表：关于证实世界研究代表性政策

资料来源：药链圈根据公开资料整理

问题四：我国与国际真实世界研究存有多大差距？

我国系统性开展使用真实世界证据支持药物监管决策的工作尚处于起步阶段，美、欧、日正在深化布局。美国FDA于2008年启动哨点计划，利用现有的电子医疗健康数据实现对上市后医疗产品安全性的主动监测；2016年12月通过《21世纪治愈法案》，鼓励FDA开展研究并使用真实世界证据支持药物和其它医疗产品的监管决策，加快医药产品开发；2017-2019年FDA先后发布《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》、《临床 研究中使用电子健康档案数据指南》、《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向 FDA 递交药物和生物制品资料》等。欧盟药品管理局(EMA)于2013 年参与GetReal Initiative项目，致力开发出收集与综合RWE的新方法；2014年启动适应性许可试点项目，探索利用真实世界数据包括观察性研究数据等用于监管决策的可行性；2017 年联合成立大数据工作组。日本药品和医疗器械管理局(PMDA)在ICH提出更高效利用真实世界数据开展上市后药物流行病学研究的技术要求新议题。整体而言，我国真实世界研究工作虽处于起步阶段，但与欧美差距相对较小。

问题五：哪些领域的药械产品最需要真实世界研究？

我国已实现真实世界证据品种“破冰”，完成首个药品、首个医疗器械审批上市。目前国内真实世界研究主要服务对象为新药、创新医疗器械。2020年3月26日，美国艾尔建公司的“青光眼引流管”XEN（赞宜）成为首个使用境内真实世界数据获批上市的医疗器械产品。青光眼引流管从开始收集用于辅助支持产品注册的境内临床真实世界证据到正式获批，历经4个月，有效缩短全球创新药械进入中国市场的时间，降低全球创新药械进入中国市场的成本（过去国际先进药械产品至少需要3-5年的“长跑”才能进入国内市场）。此外，2021年3月24日，基石药业的RET抑制剂普拉替尼胶囊（pralsetinib）成为首个使用真实世界数据辅助临床评价获批的药品。青光眼引流管、普拉替尼胶囊均是海南博鳌乐城药品临床真实世界数据应用试点品种；随着政策红利的释放，已先后有2个器械产品、1个药品利用乐城真实世界数据获批注册，标志着国内试点工作取得重大突破，进入早期收获。时间和成本优势使得跨国企业高度关注乐城临床真实世界数据应用试点工作，积极参与创新品种试点；第二批医疗器械试点品种共收集了30家企业的47个品种，试点品种数量比第一批增长292%。

真实世界研究在儿童用药开发、适应症拓展、用药剂量的应用值得期待。儿童药品短缺与超说明书用药是全球面临的共同挑战；与成人研究相比，儿童药物的临床试验设计和执行面临诸多挑战。通过真实世界研究获得可靠数据，并形成用于支持监管决策的证据，能为儿童新药研发、扩展儿童用药适应证、完善儿童用药剂量等提供支持。如丙酸氟替卡松吸入气雾剂通过真实世界证据支持上市后安全性证据收集，从我国已批准的“≥4岁儿童”扩展至与境外批准一致的“≥1岁儿童”。

中药真实世界研究证据体系势在必行。2021年1月，国务院办公厅出台《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》首次强调要积极探索建立中药真实世界研究证据体系，充分利用数据科学等现代技术手段，建立中医药理论、人用经验、临床试验“三结合”的中药注册审评证据体系。推动真实世界研究证据应用中医药药品研发与注册审评，有望改变中成药开发的疲态。

真实世界研究开拓药械研发与审批新模式，突破随机对照试验的局限性，可效缩短全球创新药械进入中国市场的时间与成本，使更多的中国患者更快受益于全球最先进的药物和医疗器械。真实世界研究为我国药械审评审批制度改革提供新模式，同时为医药园区、药械企业、外包服务企业探索新的商业模式和拓展新业务提供新方向。下篇请继续关注“临床真实世界数据试点乐城模式”、“医药外包服务与真实世界研究”、“真实世界数据收集”等分析。