精准抗癌「神药」奥西替尼晶型研究

专栏：抗癌类药物晶型

4月14日，阿斯利康宣布，甲磺酸奥西替尼片在中国获批用于EGFR突变肺癌患者辅助治疗。

这是奥西替尼在中国获批用于EGFR T790M突变的NSCLC二线治疗、获批用于EGFRm NSCLC的一线治疗之后，在中国获批的第三项适应症，前两种适应症均已进入国家医保目录。

药物基本信息

奥西替尼（Osimertinib，商品名为泰瑞沙，代号AZD9291）由阿斯利康研发，于2015年11月通过美国FDA批准，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变（T790M）阳性并对第1代EGFR—TKIs耐药的非小细胞癌症（NSCLC）患者。奥西替尼是全球首个批准上市的第3代EGFR抑制剂，克服了第1代及第2代耐药及选择性问题，同时具有高靶向性、低药物不良反应的优点。

2017年3月，国家食品药品监督管理局批准奥西替尼用于二线治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者，并于2018年纳入医保。2019年8月，国家食品药品监督管理局正式批准奥西替尼用于一线治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者。

第三代EGFR抑制剂奥西替尼是EGFR的不可逆抑制剂，能和分子靶点形成共价键，理论上应答持续更久，产生耐药的机会相应减少。Ⅲ期临床研究的显示，奥西替尼降低80%疾病复发或死亡的风险。

随着适应症的增加，纳入医保的范围也在增加，为许多患者减轻了疾病负担。目前，奥西替尼纳入医保后的价格为186元/80mg片和109.4元/40mg片，降价幅度达70%。同时得益于国内医保政策的支持，奥西替尼在国内的销量也一路突飞猛进。

奥西替尼销量

凭借在T790M耐药突变的差异化竞争优势与突出的临床疗效，奥西替尼在各代TKI 的竞争中崭露头角，销售增速迅猛。2016年奥西替尼全球销售额为4.23亿美元。2017年阿斯利康财报显示奥西替尼销售额9.55亿美元。2018年销售额更是达到18.6亿美元，增长率高达95%，成为阿斯利康最畅销的肿瘤药，同时也是当年销售额第二高的药物。2019年PDB数据库中奥西替尼在样本医院终端销量达10.04亿元，2019年同比增长989.40%。2019年全球销售额达32亿美元（约200亿元）。

阿斯利康公布2020年业绩中，总收入266.17亿美元，其中奥西替尼销售额43.28亿美元。在阿斯利康的主要药品销量榜中，奥西替尼领跑榜单。奥西替尼也被业内列为最有潜力的药品之一。

图源：医药魔方

奥西替尼晶型

原研公司采用奥西替尼的甲磺酸盐用于临床研究。甲磺酸生物毒性高，在有选择性的情况下不适合用于成药。同时，甲磺酸盐存在引湿性高且高湿度易潮解等问题。WO2016/124137公开了奥西替尼的磷酸盐、其晶型及制备方法，相较于甲磺酸盐在溶解性和引湿性上有所改善，但在常规放置时（80%RH，25%℃）也容易吸水，部分溶剂溶解性也不强，形成的结晶为块状，需要研磨处理，不便后续制剂加工。

专利CN106432231A公开了奥西替尼药用盐硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐。这五种药用盐在相对湿度92.5％和80％条件下均比奥西替尼甲磺酸盐晶型B的引湿性小，除奥西替尼醋酸盐晶型A在湿度92.5％与奥西替尼磷酸盐A相当外，其他几种条件下，该五种药用盐的引湿性均比磷酸盐晶型A的小，从而克服了现有奥西替尼甲磺酸盐引湿性高、易潮解的问题；而且该五种药用盐的溶解性比奥西替尼的溶解度高，比奥西替尼甲磺酸盐和磷酸盐的溶解度相当或高。

专利CN107915725A公开了奥西替尼药用盐马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐和乳酸盐，其药用盐具有与奥西替尼甲磺酸盐相当或更高的溶解度，改善了引湿性，更适合用于药物开发。

专利CN104961731A公开了奥西替尼磷酸盐，提供的磷酸盐在水中的溶解度显著高于游离碱在水中的溶解度，磷酸盐及甲磺酸盐的引湿性对比研究结果显示，磷酸盐改善了引湿性。

专利106699736A中公开的甲磺酸盐的晶型γ纯度较高，可以提供稳定的固体形态，相比于原研晶型明显具有更好的溶解性和稳定性，更易于制剂制备使用。

专利CN107815725A中报道的7种药用盐及CN110483486A报道的奥西替尼酮咯酸盐的晶型克服了甲磺酸盐毒性大及易潮解的问题，相较于AZD9291甲磺酸盐引湿性更低，稳定性更好，同时制备方法简便易行，制备成制剂具有较好的溶出度，同时满足药用要求，适于药物研究和工业化生产。

图：专利CN107815725A中7种AZD9291盐引湿性研究

专利布局（核心专利）奥沙替尼的核心化合物专利，其PCT申请的国际公开号为WO2013014448A1（申请日2012.07.25），已在美国、日本、中国获得授权；专利CN104109151A保护了奥西替尼及其甲磺酸盐，并在说明书中描述了晶型特征，权利要求1即以化学名的形式保护了奥西替尼或其可药用盐，权利要求3则进一步保护了奥西替尼的甲磺酸盐，该专利将于2032年7月到期。

收载于FDA橙皮书中的US10183020制剂产品专利则保护了含有奥西替尼或其药学上可接受的盐的组合物，其中国同族专利申请CN105848647A尚处于实质审查阶段，若授权，有效期将截至2035年1月。

结语

随着药物专利到期及不断新增的适应症，奥西替尼也受到越来越多的人关注。同时，为了改善化学药物的药用性质，更需要对稳定的制剂状态做进一步研究。不同的结晶形式可能在药学性质方面具有很大的差异，也会存在不同的加工性质，这些性质都会影响其作为商业制备的活性药物的适用性。通过化合物的晶型研究提高候选化合物的溶解度已成为药物研发中的重要手段，还可以改善药物吸湿性、潮解等物理性质，对药物研发有非常重要的意义。

拓展文献：

[1] 专利CN106432231A.

[2] 专利CN107915725A.

[3] 专利CN104961731A.

[4] 专利CN106699736A.

[5] 专利CN107815725A.

[6] 专利CN110483486A.

[7] 专利CN104109151A.

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