γ‑氨基丁酸能系统在麻醉药发挥抗抑郁作用中的研究进展

天津医科大学三中心临床学院，天津市第三中心医院麻醉科，南开大学附属第三中心医院，天津市肝胆疾病研究所，天津市人工细胞重点实验室 300170

【综述】

抑郁症是在多种因素共同作用下，患者出现神经功能障碍、内分泌紊乱和行为异常等表现的情绪变化。多数病例存在反复发作倾向，每次发作大多能缓解，少数残留症状转为慢性[1]。在美国，成年人群中抑郁症总患病率和年患病率分别为16.2%和6.6%[2]。大量抑郁症患者因各类原因进行手术治疗，期间无法避免使用麻醉药物，该过程中抑郁症患者麻醉药物的使用策略尚缺少临床证据及使用规范。大部分卤素麻醉药、脂类麻醉药、苯二氮卓类（benzodiazepines, BZD）麻醉药等均通过γ‑氨基丁酸（γ‑aminobutyric acid, GABA）能系统发挥作用，而GABA能系统与抑郁症的发展过程密切相关，因此如何通过适宜的麻醉药配伍减轻因手术应激导致的抑郁状态加重是目前亟待解决的问题。本文旨在研究GABA及其受体与抑郁症的关系以及麻醉药通过GABA影响抑郁症的研究进展，为建立适宜抑郁症患者的麻醉策略提供基础。

GABA能神经元是广泛分布于大脑皮质、海马、小脑和黑质的中间神经元，是调节情绪和认知功能的重要组成部分。GABA受体分为离子型受体（GABAA和GABAC受体）和代谢型受体（GABAB受体）两大类，其中GABAA受体在中枢神经系统中发挥重要作用。GABAA受体是GABA结合位点、苯二氮　　　　受体（benzodiazepine receptor, BZR）和Cl−通道3部分共同构成的复合体[3]。GABAA受体激活后，耦联的Cl−通道产生内向电流，突触后膜发生超极化而引起抑制性突触后电位。药物与BZR结合后造成GABAA受体构象变化，提高GABA亲和力和Cl−通道开放频率，促进GABA能神经元突触传递作用[4]。因此，多数麻醉药物以此为生理基础发挥其镇静、抗抑郁作用。

2.1　抑郁症患者GABA能系统功能减退

抑郁症患者易出现GABA能功能减退，包括浓度降低、受体结构及功能障碍等。在代谢水平中，谷氨酸脱羧酶是GABA生成的关键酶，研究发现抑郁会引起谷氨酸脱羧酶和GABA表达降低，而抗抑郁药物或电惊厥治疗可使其浓度升高至正常[5]。30%的GABA能神经元含有神经肽标记物‑生长抑素，敲除其γ2亚基可降低前反馈，促进GABA释放发挥抗抑郁作用[6]。而γ2＋/－杂合子和GABAA受体α亚基敲除的小鼠表现为海马颗粒细胞成熟障碍和神经元存活缺陷[7]，是抑郁症发病机制假说之一。

2.2　GABA与抑郁患者的神经内分泌紊乱

抑郁症的发生通常涉及下丘脑‑垂体‑肾上腺（hypothalamic‑pituitary‑adrenal, HPA）轴等神经内分泌调节轴和脑源性神经营养因子（brain‑derived neurotrophic factor, BDNF）等的变化。

应激状态下，下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素分泌量增加，通过HPA轴作用于肾上腺皮质使糖皮质激素释放增多，后者表达过度会对海马CA3区神经元产生损伤[8]。研究发现，癫痫小鼠的HPA轴高度活跃时合并抑郁症概率增加。除了HPA轴负反馈作用外，额叶皮质和腹侧海马区GABAA受体δ亚基也可通过海马和皮质神经回路限制HPA轴功能[9]。抑郁症患者GABAA受体功能障碍，HPA轴功能过度活跃，损伤神经元，最终加重抑郁症状。

BDNF在神经系统发育和功能维持中发挥重要作用，BDNF前体型（precursor BDNF, proBDNF）及成熟型（mature BDNF, mBDNF）对细胞功能可产生相反影响。酪氨酸激酶受体B（tyrosine kinase B, TrkB）属受体型酪氨酸蛋白激酶，是BDNF的特异性受体。BDNF下游TrkB‑雷帕霉素靶蛋白（mammalian target rapamycin, mTOR）信号可调控GABAA受体γ2亚基Tyr残基磷酸化，而Tyr残基磷酸化会干扰GABAA受体内吞作用，最终导致GABA能神经元抑制作用增强[10]，这可能是抗抑郁药物发挥作用的重要机制。

2.3　GABA‑谷氨酸（glutamate, Glu）能系统失衡导致抑郁

Glu是中枢神经系统内重要的兴奋性神经递质，大脑以Glu为递质的兴奋性突触约占总突触50%，在突触可塑性、神经系统发育和中枢退行性疾病发病机制中发挥重要作用。Glu受体中NMDA受体含量最多。越来越多证据表明额叶皮质、基底神经节和海马区Glu含量升高与抑郁症病理生理学及严重程度密切相关[11]。正常状态下GABA抑制周围Glu能神经元活性，减少Glu释放，从而维持GABA与Glu平衡。额叶皮质处GABA/Glu值降低时，记忆能力明显减弱，表明两者在大脑功能方面发挥重要作用，国外学者认为氯胺酮的抗抑郁作用依赖于GABA能与Glu能系统的平衡[12]。

3.1　静脉麻醉药

丙泊酚与GABAA受体β亚基结合发挥镇静作用，有起效迅速、作用时间短、苏醒完全且持续输注后无蓄积的特点。电惊厥疗法（electroconvulsive therapy, ECT）是目前治疗难治性抑郁症的有效方法之一，丙泊酚可加强ECT抗抑郁作用。这是因为单独使用ECT会增加proBDNF/mBDNF比率，导致患者认知功能下降，但丙泊酚可通过激活GABA受体，逆转上述比值及海马突触可塑性从而改善认知功能，加强ECT抗抑郁作用[13]。但实验表明丙泊酚会导致新生大鼠神经元退行性变，诱发急性神经营养失衡和凋亡，因此其对抑郁症的影响可能与浓度相关，需对具体浓度进一步研究。

依托咪酯一方面与GABAA受体β2和β3亚基结合，促进Cl−内流引起突触后膜超极化，发挥与GABA相似的化学作用；另一方面抑制突触前膜重摄取GABA，导致突触间隙GABA浓度升高[14]。突触膜上BZR与GABA受体相邻，其周围存在阻止GABA与受体结合的调控蛋白，BZD与受体结合后可抑制调控蛋白发挥作用，增加GABA及其受体亲和力，促进抗抑郁作用。

3.2　氯胺酮

近年来在针对重度抑郁症和难治性抑郁症的研究中，氯胺酮的快速抗抑郁作用得到广泛认可。氯胺酮快速抗抑郁作用的机制包括：① 激活细胞外调节蛋白激酶；② 减弱下游锥体细胞突触抑制作用；③ 通过阻断外侧缰核NMDA受体神经元活动抑制下游单胺神经递质系统功能[15‑16]。

Chowdhury等[17]研究发现单次静脉给予氯胺酮注射液后立即处死大鼠，发现大鼠内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex, mPFC）GABA水平会快速且短暂的增加。核磁成像发现不同剂量的氯胺酮均能（10 mg/kg和25 mg/kg）增加mPFC和海马区域的ROI值，且效果呈剂量依赖性[18]。上述结果表明，氯胺酮可以解决抑郁症患者GABA能系统活性减弱的问题。大脑中氯胺酮激活最明显的区域是mPFC，该区域又是抑郁症发生发展的重要脑区，说明mPFC区GABA能中间神经元在抑郁症发病过程中发挥重要作用。抑郁症患者术中是否应该使用少量氯胺酮以弥补GABA能系统活性减弱，同时使用丙泊酚、七氟醚等通过GABA能系统发挥镇静作用的麻醉药物以加强氯胺酮抗抑郁效果是亟待解决的临床问题。

3.3　吸入麻醉药

单独使用异氟醚麻醉可改善习得性无助症状，发挥与氯胺酮相似的抗抑郁作用，主要机制有：① 激活TrkB‑mTOR信号通路，同时抑制糖原合成激酶3β；② 强直刺激可激发中间神经元驱动的GABA能系统，从而促进海马锥体神经元长时程增强以提高神经元可塑性；③ 增强GABA能小白蛋白中间神经元的胞周抑制作用，进而调节Glu能神经元活性；④ 促进GABA能神经元传递功能[19]。

动物实验研究发现脑缺血后多次吸入七氟醚（1.5%）可减少抑郁样症状，其机制可能是七氟醚作用于腹侧海马大麻素受体1，增加大麻素受体1表达和内源性大麻素含量，进而激活抑制蛋白β2‑细胞外调节蛋白激酶信号通路，影响GABA能神经元功能[20]。实验表明吸入3%七氟醚6 h会损害海马神经元突触可塑性，进而导致与海马相关的学习和记忆功能缺陷，但麻醉时间缩短至1 h后，损害程度明显减弱[21]，表明不同麻醉程度对脑功能作用不同。因此，麻醉过程中是否应该适当减少七氟醚的用量或使其维持在适当剂量与丙泊酚配伍使用，以减少对神经元的损伤、降低抑郁程度，是今后临床医师的研究重点。

3.4　镇静催眠药

临床上在抗抑郁治疗初始阶段可使用适量的BZD药物，一方面这类药物与BZR结合增强GABA受体亲和力，发挥镇静、催眠和抗惊厥作用后减轻抑郁症引起的焦虑和失眠；另一方面BZD药物可加快血清中proBDNF降低及mBDNF升高的速度，起到迅速缓解抑郁症严重程度并加强抗抑郁药物效果持久性的作用[22]。BZD药物可通过增强GABA能神经元传递功能和突触抑制效应促进GABA与GABAA受体结合，加强抗抑郁药物治疗作用，但BZ单独应用时是否具有类似作用需要进一步研究。

抑郁症是多种原因共同作用引起的异质性疾病，其发病率日益增加。目前应用的抗抑郁药物主要以单胺类神经递质假说为基础，但约半数患者药物治疗无效。多种麻醉药主要通过GABA受体发挥作用，不同剂量的麻醉药对抑郁症的发生、发展有不同影响，而GABA及其受体与抑郁症的相关性为新型抗抑郁药物提供了理论基础。因此，我们在抑郁症患者手术时应慎重选择麻醉药物，尽量避免剂量和配伍不当而加重抑郁症，同时使用合适的剂量以缓解患者因围手术期应激导致的抑郁加重。