右美托咪定在功能神经外科的围手术期应用进展

上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科 200025

【综述】

右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）是一种α2肾上腺素能受体激动剂，其通过阻断脑桥蓝斑核释放去甲肾上腺素发挥作用，相比于丙泊酚，其镇静过程不涉及γ‑氨基丁酸（gamma‑aminobutyric acid, GABA）受体，更接近于自然睡眠，并且易于唤醒[1]。功能神经外科手术中进行的电生理功能监测，需最大程度地保护脑功能，这给麻醉医师围手术期管理带来了挑战，而Dex的上述独特性质使其成为功能神经外科极具优势的麻醉辅助药物。目前证据表明，低剂量Dex不影响电生理监测，已越来越多地应用于这类手术的围手术期管理。本文针对功能神经外科和麻醉管理要点、Dex的作用机制、Dex应用于功能神经外科的优势及其相关临床研究进展进行综述。

功能神经外科是神经外科中非常重要的范畴，术中常需评估患者认知、语言、视觉或运动功能，以切除靠近运动、语言中枢的大脑肿瘤或癫痫病灶。为运动障碍患者植入脑深部刺激器期间，须对清醒患者评估震颤/僵直变化。术中电生理监测包括脑电图（electroencephalogram, EEG）和皮质脑电图；脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）植入术中需使用MER记录皮质下脉冲，麻醉药物可能干扰上述监测而导致评估失败。因此，理想的麻醉管理应同时满足麻醉和手术的多种要求，包括患者的舒适和良好镇痛、整个过程中无体动、足够的氧合和通气、血流动力学稳定、最佳脑功能状态、预防脑水肿以及患者能配合手术医师完成相应电生理监测。

目前常用的麻醉方法主要包括：睡眠‑清醒‑睡眠麻醉（asleep‑awake‑asleep, SAS）、监测下的麻醉管理和全程清醒麻醉（awake‑awake‑awake, AAA）等，其中SAS最常用。术中进行电生理测试时，需将患者从“睡眠期”转变到“清醒期”，此时麻醉管理最具挑战，拔除气管导管或喉罩发生的呛咳、恶心呕吐、Valsalva动作、体动等可能导致严重并发症（如脑出血、脑水肿、静脉空气栓塞甚至死亡），长时间清醒患者可能由于疼痛和不适导致躁动和血流动力学紊乱。测试完成后再次进入“睡眠期”，由于存在立体定向头架以及手术无菌单，气道管理变得更加困难[2]。

除满足术中电生理监测要求外，麻醉医师也应对功能神经外科患者的原发疾病进行严格评估。帕金森病（Parkinson's disease, PD）患者存在震颤和肌肉僵硬，围手术期停药或药物“关闭状态”可能导致症状恶化，无法控制；存在抑郁、幻觉或神经认知功能紊乱，围手术期可能恶化；自主神经功能紊乱导致体位性低血压，使用麻醉药物可能导致术中严重低血压等；难治性癫痫患者可能存在发育迟缓。肌张力障碍患者存在喉痉挛风险及血流动力学不稳定等。此外，立体定向头架使气道管理相对困难，半坐位手术体位可增加空气栓塞风险，长时间测试可能导致患者疲劳不适。

Dex是一种具有高亲和力的α2肾上腺素能受体激动剂（α2∶α1效应比为1 620∶1）。Dex起效迅速，在肝中生物转化，约95％代谢产物经肾排泄，分布半衰期为6 min，清除半衰期为2 h。易被唤醒、对呼吸影响小等特点使Dex在许多手术（如神经外科手术）唤醒麻醉和清醒镇静中，成为优势的镇静剂[3]。

2.1　中枢神经系统

Dex作用于脑和脊髓的α2受体，抑制神经元放电，产生镇静、镇痛、抑制交感神经活动的作用。脑内α2受体主要分布在蓝斑核，蓝斑核是决定觉醒、睡眠、焦虑和药物成瘾戒断症状的关键部位。Dex的抗焦虑和镇静作用，并非起源于皮质和皮质下，不涉及GABA系统，不会引起神经认知功能紊乱等。脊髓α2受体分布在脊髓背角的突触后膜，激活后可抑制伤害性感受，产生镇痛作用。Coull 等[4]采用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）比较了Dex和咪达唑仑镇静下的行为学影响，发现Dex和咪达唑仑镇静水平相当，而Dex在噪声刺激后表现为丘脑枕核的活动增加，表明Dex这种易被唤醒的镇静特点是由丘脑枕叶介导的。

2.2　循环系统

Dex对血流动力学的影响是双向的，低浓度降低血压，高浓度升高血压[5]。Dex静脉注射会导致较高的血浆浓度峰值，引起血压升高和心率明显下降。这是由于血管平滑肌中α2受体激活使外周血管收缩，血压升高兴奋颈动脉窦、主动脉弓压力感受器，反射性引起心率下降。几分钟后当Dex血浆浓度降低时，血管收缩减弱，由于Dex还激活血管内皮细胞中的α2受体，导致血管舒张，加之突触前膜α2肾上腺素能受体激活抑制儿茶酚胺释放和迷走神经活动增加，共同导致血压下降。Jakob等[5]表明，Dex使MAP平均降低13%~27%，并且在初始剂量后可以长期维持。高浓度Dex可显著增加全身和肺血管阻力，导致高血压和肺动脉高压。因此对于有心脏疾病的患者，Dex使用需尤其注意，因这类患者可能依赖心率来提供足够的心输出量，可能需要通过减少Dex负荷剂量或延长使用时间来避免血药浓度过高[6]。

2.3　呼吸系统

Dex对呼吸影响很小。Hsu等[7]比较了Dex和瑞芬太尼对健康志愿者呼吸的影响，发现Dex目标血浆浓度达2.4 μg/L时，没有观察到呼吸抑制，呼吸频率随剂量增加而增加，补偿了潮气量的轻微减少，并且Dex镇静期间出现类似于自然睡眠时的高碳酸性觉醒现象。然而，这种高碳酸性通气反应随年龄的增长而下降，因此老年患者更易发生呼吸抑制。Dex与其他麻醉药物合用时，呼吸抑制或呼吸暂停的风险增加[8]。

3.1　Dex提供良好的镇静

fMRI已成为神经外科诊疗和术前评估的重要工具，但由于患者多存在震颤、肌张力障碍、认知功能紊乱等常常不能配合而导致检查失败。王建等[9]观察了40例Dex应用于认知功能障碍患者fMRI检查的镇静效果，发现Dex组（检查前0.05~1.00 μg/kg输注）MRI检查完成率高于对照组，躁动发生率低于对照组，检查完成时间短于对照组。MRI引导下聚焦超声丘脑切除术是治疗原发性震颤和PD患者抗药性震颤的一种新方法。Fusco等[10]采用Dex 0.5~0.7 μg·kg−1·h−1初始剂量输注，只有1例患者因肌肉疼痛不能耐受仰卧位而剂量增至1.2 μg·kg−1·h−1。所有患者均未出现血流动力学改变或呼吸暂停，且未发现并发症。

3.2　Dex减少全身麻醉药物的使用

功能神经外科患者多存在脆弱脑功能（包括PD、阿尔茨海默病等），老年患者更是合并脆弱脑功能的高危人群，其对麻醉药物更敏感，可能导致苏醒延迟、谵妄等不良事件。Dex作为全身麻醉辅助药物，可减少全身麻醉药物包括丙泊酚、阿片类镇痛药物的使用[11‑12]。冯鲲鹏等[13]研究表明Dex（0.5 μg·kg−1·h−1）输注可缩短苏醒时间，降低谵妄发生率，提高苏醒质量。Dutta等[14]发现在相同麻醉深度下，Dex可减少15%的丙泊酚用量，但增加心动过缓和低血压发生率，术后6 h镇静评分较低。

3.3　Dex具有血流动力学稳定性

Dex可提供稳定的血流动力学，可防止插管、拔管和神经外科头架插入时血压及颅内压的骤然升高[15]。Gopalakrishna等[16]研究表明Dex（0.7 μg·kg−1·h−1）输注作为丙泊酚‑瑞芬太尼辅助用药，可稳定血流动力学，减少瑞芬太尼和降压药的使用。

3.4　Dex具有脑保护作用

动物研究发现，Dex可减轻脑水肿，减轻血管痉挛，改善神经功能缺损，其可能的机制与Dex激活细胞外信号调节激酶、提高细胞存活率、促进细胞生长和抑制细胞凋亡有关[17]。长期存在的癫痫会引起脑损伤，使脑损伤生物标志物S100β和神经元特异性烯醇化酶（neuron‑specific enolase, NSE）升高。Bindra等[18]评估了19例癫痫患者行颞叶切除术中使用Dex对S100β和NSE的影响，发现Dex组围手术期S100β值更低，表明Dex在癫痫手术中可发挥脑保护作用。

3.5　Dex降低围手术期神经认知紊乱发生率

既往多项研究表明Dex可减少术后谵妄的发生率[19‑20]。最近一项纳入18项研究3 309例患者的Meta分析表明[21]，在所有成年外科手术人群中使用Dex可降低谵妄发生率，并且术后一段时间内使用Dex也可降低谵妄的发生，而关于住院期间病死率、住院时间、ICU停留时间以及不良反应（低血压、心动过缓）等缺乏足够证据得出结论。国内多项研究也表明Dex可抑制中性粒细胞NF‑κB的表达，减少氧化应激，降低术后认知功能障碍的发生率[22‑23]。

4.1　DBS植入术

DBS植入术是PD、肌张力障碍、抽动秽语综合征和强迫症等疾病的手术治疗方法，常用的靶点包括丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）、苍白球内侧部（globus pallidus internus, GPi）和丘脑腹中间核。局部麻醉行DBS手术患者可能因焦虑、疼痛等引起高血压、体动等，增加脑出血风险甚至导致手术中止，而全身麻醉镇静药物可能干扰术中微电极记录（microelectrode recording, MER），因此麻醉医师应尽量减少麻醉因素对MER和宏观刺激的干扰。丙泊酚可降低STN活动并干扰MER，这是由含有丰富GABA能神经支配的STN和GPi中的GABA抑制途径所介导，而Dex不涉及GABA受体，其EEG活动类似于自然睡眠中非快速眼动睡眠2期[24]，可作为良好的替代镇静剂。Martinez‑Simon等[25]评估了Dex和丙泊酚对接受DBS手术的PD患者局部场电位的影响，发现Dex（0.2 μg·kg−1·h−1）输注对局部场电位无明显影响，而随丙泊酚剂量增加，脑深部电活动明显下降。Krishna等[26]对44例行STN‑DBS手术的PD患者的MER进行回顾分析，发现Dex（0.5~1.0 μg/kg负荷剂量，0.1~1.0 μg·kg−1·h−1维持）对STN背侧（而非腹侧）爆发活性有抑制作用，但不改变β振荡活性，建议DBS术中避免大剂量使用Dex。Bos等[27]对抽动秽语综合征患者DBS术中MER进行分析，表明镇静药物对MER的干扰程度取决于药物类型和剂量，还取决于疾病严重程度和靶核等因素，低剂量的Dex（<0.5 μg·kg−1·h−1）被认为是安全的。

4.2　癫痫手术

癫痫病灶的成功切除很大程度取决于良好的电生理信号和使用适当的全身麻醉药物。因此，麻醉医师对术中精确定位病灶发挥至关重要的作用。既往一些小型研究报道了Dex成功用于接受癫痫病灶切除的成年患者的临床经验，Dex可获得满意的麻醉手术条件，且不降低癫痫样活动[28‑29]。推荐使用“低剂量”，即负荷剂量0.3~0.5 μg/kg输注10 min以上，继之以0.2~0.5 μg·kg−1·h−1维持，输注速率需个体化。必须注意的是，服用细胞色素P450酶诱导抗惊厥药物（如苯妥英钠、卡马西平等）的癫痫患者，其Dex的血浆清除率增加，可能需要更大的剂量才能维持所需的镇静水平[30]。

4.3　术中唤醒技术

某些颅内病变位置接近运动、语言、视觉等中枢，手术中需唤醒患者以进行皮质定位和神经功能测试，在最大程度切除肿瘤的同时保护脑功能。在“唤醒期”需保证患者清醒合作和充分镇痛，且无呼吸抑制，同时对神经功能测试或皮质定位的干扰最小。McAuliffe等[31]对55例唤醒麻醉术患者使用Dex和头皮神经阻滞优化术中脑区定位和肿瘤切除的方法进行回顾性分析表明，以Dex为基础的麻醉（负荷剂量1 μg/kg，0.3~0.4 μg·kg−1·h−1维持）和头皮神经阻滞可以满足肿瘤切除前神经电生理检查、根据术中脑地形图进行实时决策，从而增加手术肿瘤全切除的机会。Goettel等[32]比较了Dex与丙泊酚‑瑞芬太尼在唤醒麻醉术中的镇静作用，发现两种方法均达到相同的镇静效果和为术中定位提供充分条件，但Dex组呼吸抑制或气道阻塞的发生率（0）明显低于丙泊酚‑瑞芬太尼组（20%）。唤醒麻醉术中使用以Dex为基础的镇静方式是安全、有效的，但鉴于最佳清醒麻醉方案还未达成共识，未来需要大型前瞻性研究比较各种唤醒麻醉方式以及Dex的最佳剂量。

4.4　儿童功能神经外科的应用

fMRI和脑磁图作为功能神经外科的术前评估工具，检查时需要患者的配合以保持长时间不动，然而对于癫痫或不能配合的患儿需要镇静以减少运动伪影从而获得高质量的记录，并避免检查过程中的循环与呼吸系统并发症。小剂量Dex（0.5 μg/kg）输注作为辅助用药在儿童MRI检查中可减少丙泊酚用量，同时减少气道支持需要，在不延长恢复时间的情况下维持血流动力学稳定[33]。Dex（2 μg/kg）滴鼻可为接受脑磁图检查的癫痫患儿提供良好的镇静，虽可能出现短暂心动过缓，但无需干预或停止记录，且对癫痫样放电无明显影响从而可进行来源分析[34]。临床剂量Dex对EEG峰值频率和振幅的影响较小，可安全用于儿童EEG记录时的镇静[35]。然而，也有在创伤性脑损伤儿童的治疗中Dex配伍瑞芬太尼与显著心动过缓有关的报道[36]。因此，仍需要进一步探讨Dex在儿童神经外科中应用的最佳剂量以及与Dex剂量和输注速率有关的心血管副作用。

Dex已越来越多地在功能神经外科中发挥独特的优势，其提供良好的围手术期镇静和血流动力学稳定性，无明显呼吸抑制，且易于唤醒，对神经电生理监测的影响较小，可安全用于神经外科唤醒麻醉和DBS植入等手术中，提高了患者和手术医师的满意度。然而，Dex应用于功能神经外科手术的最佳剂量尚不明确，Dex与其他麻醉药物联合应用的有效性和安全性，以及联合用药对EEG频率、波幅和波形的变化等仍需进一步的前瞻性研究来探讨。随着对Dex药理作用的进一步研究，将给功能神经外科手术区域定位及电生理监测带来极大的帮助。