老年抑郁症与Aβ（皮层淀粉样蛋白）负担降低相关

关键词：老年抑郁、Aβ（淀粉样蛋白）、认知、抑郁症状、轻度认知损害、阿尔兹海默症。

01 摘要

背景

评估皮层淀粉样蛋白沉积作为导致记忆功能障碍和老年抑郁症相关痴呆风险增加的因素的作用。

方法

从ADNI抑郁研究中119名目前确诊【潜在信息：现在是抑郁，将来会不会发展成阿尔兹海默症】为重度抑郁(LLD)的老年参与者和119名非抑郁(ND)认知功能未受损的参与者，从ADNI数据库中获得匹配的年龄、性别和APOE基因型【痴呆在性别上存在差异】。

结果

33%的老年抑郁症参与者（LLD组）符合ADNI轻度认知障碍（MCI）的标准。与对照组（ND组）相比，LLD组整体淀粉样蛋白(Aβ)积累较少(p = 0.05)。LLD组的淀粉样蛋白阳性比例为19.3%，ND组为31.1% (p =0.02)。在LLD参与者中， Aβ整体水平与终身抑郁发作次数、终身抑郁时长、终身SSRI类药物使用时长或终身抑郁症未治疗时长无关(p > 0.21)。Aβ整体水平与较差的记忆表现相关(p = 0.05)。类似的结果也出现在次要分析中，例如：在与认知功能未受损的LLD参与者的比较、同时也将LLD组与包括轻度认知障碍参与者ND组进行比较。

结论

与预期相反，LLD组的Aβ沉积少于ND组，且Aβ沉积与抑郁症病史特征无关。Aβ与记忆有关，但这种关系在LLD和ND之间没有差异【统计指标？】。我们的结果表明【观察与研究有关的数据指标及其影响因素？】，以往研究中报道的老年抑郁症记忆缺陷和加速认知衰退并非由于皮层Aβ的积累。【即：老年抑郁与Aβ沉积无关，老年抑郁转化不了痴呆，不是痴呆的高风险因素】

02 介绍

老年人抑郁症的亚综合征症状和重度抑郁症是最常被报道的与未来认知能力下降更快(1-8)、向痴呆转化更快(9,10)和更高痴呆发病率相关的危险因素(11)。具体而言，抑郁症的亚综合征症状与患痴呆的风险增加2.4倍有关(12)，而重度抑郁症与患痴呆的风险增加近4.3倍有关(13)。由于这些共同的发现，LLD中增加的a β沉积被认为是增加该患者群体痴呆风险的一个潜在途径(14)  【抑郁（a β沉积？潜在途径？）是痴呆的高风险因素】。

脑内Aβ斑块的积累被广泛认为是痴呆（AD）患者神经元变性和皮质萎缩导致记忆和其他认知功能障碍的主要因素之一(15-17)。最初支持LLD与Aβ沉积增加之间可能的联系是在一次尸体解剖研究中，发现有抑郁症病史的痴呆患者脑中的淀粉样斑块之间的关系(18、19)，并且在血浆Aβ40和脑脊液(CSF)β42水平的研究中，也表明在LLD患者Aβ代谢水平的改变 (20 - 22)。PET研究显示，与对照组相比，LLD患者的皮质淀粉样蛋白沉积升高(23,24)，淀粉样蛋白结合与LLD的临床特征之间存在关联，进一步支持a β作为LLD与痴呆之间联系的潜在机制，包括治疗抗性的增加(25)和冷漠严重度(26)。使用PET成像的研究也发现淀粉样蛋白负担与老年人亚综合征抑郁症状之间存在正相关关系(27,28)，包括随着时间的推移发生抑郁症的风险更高(29)和认知功能更差(30)。PET成像也被用于检查MCI样本中淀粉样蛋白沉积和抑郁症状之间的关系，显示淀粉样蛋白沉积增加和发生痴呆的风险增加(31-34)。

LLD患者Aβ增加的病理证据一直是不明确的，一些研究显示抑郁症史或当前抑郁症与Aβ增加没有关联(35)。此外，许多已发表的研究显示，LLD中Aβ水平升高受到了小样本量的限制。只有两项研究(29,34)在组比较中评估了APOE基因型，考虑到已知APOE与AD风险的关联，这是显著的。此外，大多数以前的研究都有不完全的抑郁症和治疗史，一项特别相关的研究已经表明SSRI治疗可能与Aβ病理减少有关(36)。此外，只有两项研究(30,34)评估了Aβ与记忆表现的关系，并显示了混合结果。考虑到记忆功能障碍是诊断转化为痴呆的核心，评估Aβ与LLD记忆功能的联系是特别重要的。

本研究的目的是确定LLD是否与增加的Aβ积累有关，并评估Aβ沉积与记忆性能和抑郁史特征的关系，包括SSRI的使用。基于之前的研究，我们预测LLD参与者的淀粉样蛋白沉积水平高于认知功能未受损的ND对照组参与者。

此外，我们预计，在LLD和ND参与者中，更大的Aβ积累可能与较差的记忆功能相关。针对我们的LLD研究样本，我们假设在LLD样本中，抑郁症终身持续时间、未治疗的抑郁和离散抑郁发作次数与Aβ呈正相关，而终生使用SSRI治疗与Aβ呈负相关。

03 方法与材料

参与者

参与者包括在主要分析评价之间的关系LLD和β宠物SUVR包括119名老年人重度抑郁障碍患者参加阿尔茨海默病的神经影像学——萧条项目(ADNI-D)和119不抑郁(ND)认知没有个人参加阿尔茨海默病的神经影像学研究(ADNI)。在敏感性分析中，我们还比较了LLD和ND的个体，将样本限制在每组中认知未受损的参与者。另外，我们还比较了LLD和ND参与者，根据ADNI判断MCI的标准，匹配各组MCI参与者的比例。排除轻度认知障碍参与者从ND组在初步分析中被做，以提供组间Aβ PET SUVR测量比较的最保守点，因为重度抑郁症一直与记忆障碍相关，独立于AD(37,38)。所有参与者在参与研究时都提供了书面知情同意书。这项研究是根据《赫尔辛基保护人类受试者宣言》进行的，其程序由每个研究地点的机构审查委员会核准。

对于LLD参与者，纳入标准包括当前诊断为重度抑郁症(MDD)，单极型，无精神病特征，报告的17项HDRS(39)症状严重程度≥15，当前发作持续至少6周。MDD的诊断是由执业临床心理学家使用结构化临床访谈(SCID)的精神障碍诊断和统计手册- IV(40)。其他轴I障碍和重大的当前神经疾病，如癫痫、帕金森病、创伤性脑损伤或皮质中风，将个人排除在参与之外。那些被诊断为痴呆或有痴呆证据的人(在最小精神状态检查[MMSE]中小于25岁)也被排除在参与之外。如果符合研究的纳入标准，并获得同意，参与者进行DNA和RNA库抽血(APOE基因分型)，MRI成像，AV-45 (florbetapir)淀粉样PET成像。

ND对照组当前研究的数据来自阿尔茨海默病神经成像倡议(ADNI)数据库(ADNI .loni.usc.edu)。ADNI于2003年由国家老龄化研究所(NIA)、国家生物医学成像和生物工程研究所(NIBIB)、食品和药物管理局(FDA)、私营制药公司和非营利组织发起。ADNI的研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的，所有参与场址的机构审查委员会核准了有关程序。所有参与者在登记时都提供了书面知情同意书。认知未受损参与者的标准包括MMSE评分>24，全球临床痴呆评定量表(CDR)评分= 0.0，基于经教育调整的WMS-R逻辑记忆II原始评分的神经心理评估无记忆损伤证据。MCI标准包括轻度精神状态评分>24，整体CDR评分0.5,WMS-R逻辑记忆II相对于教育纠正标准分数较低。

基线时ADNI研究的排除标准包括:1)存在重性抑郁障碍或显著抑郁症状(老年抑郁量表[GDS]评分>6);2)改良哈钦斯基缺血评分>5;3)重大神经或精神疾病;4)大剂量的神经抑制剂或慢性镇静剂或催眠药，抗帕金森药物和使用麻醉止痛药。ND参与者在年龄、性别、APOE ε4阳性、参考区域a β PET摄取(全小脑)和PET图像平滑参数(作为扫描仪类型的替代)方面与LLD参与者匹配。ND参与者也被限制在GDS分数< 3分。在两项敏感性分析中的一项中，LLD和ND组都仅限于认知功能未受损的参与者，并在与主要分析相同的变量上匹配。在第二个敏感性分析中，MCI参与者被纳入两组，LLD参与者匹配ND参与者的诊断(MCI的比例)，延迟逻辑记忆，教育，以及用于匹配的变量在初级分析。匹配程序采用倾向分数(41)。

过程

在初步筛选电话采访后，纳入标准被评估和人口统计数据获得，符合条件的参与者被转到相应的精神病学部门网站，无论是匹兹堡大学或加州大学旧金山分校的临床精神病学评估(DSM障碍的结构化临床访谈;SCID)，抑郁症史和认知评估。随后在匹兹堡大学医学中心或加州大学旧金山分校的ADNI研究中心对参与者进行评估，在那里他们接受了核心ADNI研究方案(包括认知测试、DNA和RNA抽血、MRI和PET成像)。

04 测量

记忆力

语言学习和记忆的评估采用韦氏记忆量表-修订。采用逻辑记忆测试，以回忆的故事元素数量作为结果衡量指标(42)，对故事的学习和记忆进行评估。抑郁症的严重程度和病史。采用老年抑郁量表(43)和17项汉密尔顿抑郁评定量表(39)评估基线时抑郁症状的严重程度。抑郁史以自我报告的回顾性措施收集，并在临床研究协调员的验证。每个人抑郁发作的时间以月为单位进行编码。此外，参与者记录了所有寻求的治疗方式和每种治疗方法的持续时间，包括抗抑郁药物的使用。采用NIMH生命图法(NIMH- lcm)的基本结构开发了抑郁症历史回顾测量(44)。

淀粉样蛋白的负担。在注射后50-70分钟采集了4个5分钟的帧，并按照前面描述的那样进行预处理(45)。用FreeSurfer v5.3处理了同时间的结构性MRI图像。皮质总SUVR是通过创建相对于整个小脑的额区、扣带区、颞区和顶叶区的平均值来计算的。皮质总结区Aβ阳性状态为> 1.11，比认知正常个体平均值(46)高2个标准差。由整个小脑划分的个别皮质区域也被检查。最后，对于体素分析，使用整个小脑的平均值在体素水平对原生空间的florbetapir图像进行强度归一化。共同注册的结构性MRI图像晚年抑郁症淀粉样蛋白10非线性弯曲到MNI模板空间，并将这种转换应用到florbetapir图像。

APOE基因型。使用商业试剂(FlexiGene, Qiagen, Valencia, CA, USA)从血样中提取DNA。两个载脂蛋白e单核苷酸多态性，特别是rs7412和rs429358，使用TaqMan试剂(应用生物系统公司，福斯特市，CA，美国)进行等位基因鉴别分析。随后将基因分型结果整合到算法中，确定ε2、ε3或ε4基因型。在本研究中，基因型作为二分变量进行分析(存在或不存在3个|4或4个|4基因型，即ε4等位基因，通常与AD风险增加相关)。

数据与分析

采用连续测量Mann-Whitney检验和分类测量Fisher精确检验分析LLD组和ND组人口学特征的差异。因为LLD参与者来自两个PET成像网站和ND参与者来自33个成像网站9扫描仪类型/模型,我们利用措施的小脑淀粉样蛋白和宠物图像平滑特征统计模型中不占观察组小脑淀粉样蛋白的差异和限制网站变化由于扫描仪的类型。我们分别按扫描器类型和平滑特性比较了总结扫描器信息的模型。根据赤池信息准则，选取具有平滑特征的协变模型作为拟合较好的、更为简洁的模型。使用稳健线性回归和非参数bootstrap排列检验来检验整体和区域Aβ积累的组间差异。模型中的自变量包括年龄、性别、APOE状态(至少有一个APOE ε4等位基因versus ε4 non-carrier)、整个小脑Aβ摄取、PET图像平滑特征和抑郁组(LLD versus晚年抑郁症淀粉样蛋白11 ND)。用logistic回归分析Aβ阳性的组间差异。然后，我们评估了记忆性能是否与Aβ沉积有关。在我们的LLD特异性分析中，抑郁症史特征(抑郁的持续时间，未治疗的抑郁症，SSRI治疗的时间，和抑郁的持续时间)对整体Aβ SUVR的影响也通过稳健的线性回归和排列测试进行了评估。使用相同的协变量在SPM12中进行了Voxelwise分析。使用错误发现率(FDR)校正校正区域a β积累组差异的p值。抑郁症历史特征影响的p值使用Holm修正进行调整(47)。所有的p值都是双尾的，在α = 0.05水平上具有显著性。使用R包(v3.6.0, http:/www.r.project.org/)进行统计分析。

结果

参与者包括119名LLD和119名认知未受损的ND个体，平均年龄71.4岁(SD = 5.6)，平均受教育年限16.4年(SD = 2.2)， 63.9%为女性，26.9%为APOE+。LLD组和ND组在这些特征上没有差异(表1)。LLD组有33%符合MCI标准，汉密尔顿抑郁评分平均为18.2分(SD = 2.6)。根据设计，LLD组报告的抑郁症状比ND组更严重(LLD = 7.3, ND = 0.56;p < 0.001)，在逻辑记忆延迟回忆测试中表现较差(LLD = 11.2, ND = 13.3;p < 0.001)。两组在总体心理状态测量方面没有差异(两组的平均MMSE = 29.1;p = 0.45)。关于抑郁症的历史特点,LLD组平均一生抑郁的长度是263.4个月(SD = 223.8),平均寿命长度的未经处理的后期生活抑郁淀粉样12萧条139.1个月(SD = 190.0),平均寿命长度的SSRI治疗56.8个月(SD = 92.8)和平均寿命的抑郁发作2.5 (SD = 1.8)。

与认知功能未受损的ND组相比，LLD组整体a β沉积显著降低(β= -0.04, p= 0.05)， a β阳性率显著降低(19.3%比31.1%;图2和图3显示区域Aβ SUVR和全脑差异。其他β积极性的重要预测因子包括年龄增加(日志或= 0.09,p < 0.01),女性性别(日志或= 1.08,p = 0.01),和APOE积极性(日志或= 1.47,p < 0.01)(表2)。个人感兴趣的区域(ROI)组间比较和调整的多重比较(补充表1),β沉积在LLD组显著降低额极(β= -0.063,p <措施),舌回(β= 0.34,p <措施),尾(β= -0.06,p = 0.02)和吻侧前扣带(β= -0.06,p = 0.02),以及梭状回(β= -0.04,p = 0.02)内侧眶额皮层(β= -0.05,p = 0.02,侧眶额(β= -0.04,p = 0.05, supramarginal(β= -0.04,p = 0.02,中间暂时(β= -0.04,p = 0.04,海马旁(β= -0.03,p = 0.04), pericalcarine(β= -0.04,p = 0.0),海马(β= -0.03,p = 0.04),地峡扣带(β= -0.04,p = 0.04),颞极(β= 0.03,p = 0.04),下顶叶(β = -0.05, p = 0.05)。在LLD组中，淀粉样蛋白阳性和与MCI诊断相关的SUVR无差异(p > 0.23)。

敏感性分析

当ND对照组匹配MCI状态(补充表2)，LLD显示整体Aβ SUVR降低(β = -0.05, p = 0.02)，老年抑郁症淀粉样蛋白13降低淀粉样蛋白阳性(19.3% vs 39.5%;log OR = -1.27, p = 0.002)。仅将认知功能未受损的LLD患者与认知功能未受损的ND患者进行比较(补充表3)，各组间的SUVR比较无显著性差异(β = -0.03, p = 0.39)，但淀粉样蛋白阳性率显著低于对照组(16.2% vs 30.0%;log OR = -1.12, p = 0.03)。

记忆表现与淀粉样蛋白沉积的关系

在校正年龄、性别、教育程度和抑郁组后，Aβ SUVR与记忆力减退相关(β = -3.29, p =0.05;图4)，而这种关系在抑郁组中没有差异(p=0.25)。考虑年龄、性别、教育程度、Aβ SUVR和MCI诊断后，抑郁与记忆力下降显著相关(β = 1.32, p = 0.01)。

LLD组的抑郁特征

在考虑年龄、性别、受教育程度和APOE状态，并校正多重比较后，抑郁的终生持续时间(β = 0.00, p > 0.99)，抑郁的未治疗持续时间(β = 0.00, p > 0.99);一生的抑郁发作(β = 0.0001, p > 0.99)和寿命长度的SSRI治疗(β = 0.0002, p = 0.22)与Aβ PET SUVR无关(图5)。

05 讨论

这项研究评估了在具有和没有重度抑郁症的老年人中大量、特征明确的样本中淀粉样蛋白沉积的组间差异。与基于老年抑郁症患者认知功能加速下降(9)和神经退行性变(24)的文献所预测的LLD组表现出更高的淀粉样蛋白沉积率相反，LLD组明显低于ND参与者的总淀粉样蛋白沉积率和淀粉样蛋白阳性率。当观察淀粉样蛋白的区域沉积时，差异在额极、吻侧和前扣带、内侧眶额和颞中皮层尤为明显。我们的结果还表明，淀粉样蛋白负荷与该样本的记忆表现有关，但与抑郁史特征无关。讨论我们的结果之前,值得注意的是,我们的决定比较混合认知状态LLD集团(认知没有,MCI)认知没有控制在主要分析是为了地方最严格的限制识别组织差异可能表明样品中淀粉积累增加,因为MDD已被证明对记忆有影响性能和功能状态独立的广告(37岁,48)。因此，单纯依赖认知匹配的样本可能会导致对照组中更高的AD病理发生率。下面将讨论我们的每一个发现。

在我们的初步分析中，我们比较了LLD样本(其中33%患有轻度认知障碍)和无轻度认知障碍的非抑郁对照组。我们的结果显示，LLD组淀粉样蛋白负担降低。将LLD组与与MCI比例匹配的非抑郁性对照组进行比较，得出了相似的结果。我们发现减少淀粉样前抑郁样本不会被文学声称LLD后期生活抑郁的危险因素淀粉样15加速认知能力下降和MCI和痴呆的发展(49)1,9日,LLD和广告(50)的疾病,和CSF研究β(19)。正如预期的那样，当认知状态匹配的比较对象(MCI)加入分析时，这些组间差异(LLD组淀粉样蛋白沉积较低和阳性)变得更加明显。然而，当只对认知正常的LLD和ND参与者进行分析时，SUVR比较不再显著，而淀粉样蛋白阳性差异仍然存在。总的来说，这些结果表明其他非淀粉样蛋白介导的途径可能与LLD报告的加速认知衰退和痴呆风险相关。值得注意的是，大多数支持LLD和淀粉样蛋白增加之间的联系的以前的工作并没有在体内淀粉样PET成像中完成，也没有包括大量的临床抑郁症患者与人口统计学、遗传和临床特征相匹配的对照进行比较。

也有可能是重度抑郁症的机制减少了淀粉样蛋白沉积。特别是，脑血流减少或代谢降低可能会限制抑郁症最严重的区域对淀粉样蛋白的摄取——特别是扣带回和眼窝前额皮质等区域。然而，在我们的数据中，我们没有看到任何抑郁史与淀粉样蛋白显著相关，这将支持这一假设。同样，我们也没有发现抑郁症治疗，尤其是SSRI治疗的时间长度与样本中淀粉样蛋白积累的减少有关。我们还注意到，在本样本中，大多数LLD参与者都是早发性的，有长期的抑郁症病史，而且晚发性抑郁症可能与淀粉样蛋白负荷增加有更强的关联。

在LLD和ND的整个样本中，我们也报道了淀粉样蛋白负荷与记忆性能下降之间的联系。这些结果值得注意的是，认知和淀粉样蛋白之间的联系在认知正常的个体中通常很弱(51)，我们的大多数样本没有认知受损。此外，我们还报道了记忆表现和抑郁状态之间的预期联系，LLD参与者在记忆测试中表现较差。然而，我们没有发现淀粉样蛋白阳性和抑郁状态与记忆表现之间的相互作用。综上所述，我们可以得出结论，抑郁对记忆功能的影响，独立于淀粉样蛋白，可能是未来认知能力下降风险的重要因素。这种关系可能是抑郁情绪对认知和功能状态的直接影响，或者源于其他因素，如与抑郁症状相关的皮质萎缩(52)。此外，对于伴有其他神经退行性过程的个体，包括淀粉样蛋白沉积，抑郁症的这种附加效应可能会加速认知能力下降和更快地转化为痴呆。

虽然我们的结果是有力的，并有几个可能的解释考虑的病因，但仍有一些局限性。特别是，所提供的数据的横断面性质不允许评估两组患者的纵向认知功能或未来淀粉样蛋白状况。也就是说，与ND参与者相比，LLD组在经过数年的随访后仍有可能经历加速的认知衰退，或者随着时间的推移更迅速地转化为淀粉样蛋白阳性。此外，我们的结果表明，由于AD而患有轻度认知障碍的个体同时存在LLD，可能有两个不同的因素导致认知功能障碍，这可能存在取样偏差。

因此，那些淀粉样蛋白负担更大且对记忆性能有相关影响的个体更有可能更早被诊断为痴呆，并被排除在本研究之外。

此外，尽管设计的协议限制了PET图像采集的特定部位的影响，并且我们的方法在我们的分析中尽量减少这些潜在影响，但鉴于我们的成像数据来自多个部位，特定部位的成像采集可能会影响我们的结果。据我们所知，这项研究是首次在APOE状态匹配的临床抑郁症患者和ND老年人大样本中研究体内淀粉样蛋白差异。鉴于已知载脂蛋白e和淀粉样蛋白积累之间的联系，我们认为这是评估淀粉样蛋白和抑郁症之间联系时需要考虑的一个关键因素。我们的样本也符合当前重度抑郁症的标准，并报道了长期的抑郁症病史和各种抑郁症治疗，这也是评估组间淀粉样蛋白差异的关键考虑因素。

虽然我们在这项研究中没有评估纵向结果，但我们的结果表明，皮质淀粉样蛋白负担的增加并不是报道的老年人重度抑郁症相关痴呆风险增加的主要原因因素(13)。由于缺乏抑郁症特征与淀粉样蛋白负担治疗史之间的联系，这一结论得到了加强。相反，我们的研究发现，抑郁与记忆功能障碍密切相关，而不依赖于淀粉样蛋白，这表明LLD可能通过增加同时患有轻度认知障碍或早期神经退行性疾病的个体的认知和功能负担，加速痴呆的进展。

排版：小飞鱼（小编）