从临床指南到真实世界研究——阿司匹林联合氯吡格雷治疗轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作研究进展

目前已有多项高质量临床试验验证了急性轻型卒中患者短期内运用阿司匹林联合氯吡格雷的积极疗效与安全性（见表1）。

2007年发表的FASTER是一项先导性研究，共纳入加拿大392例轻型卒中（美国国立卫生研究院卒中量表评分≤3分）或TIA患者，结果显示双抗组90 d卒中复发率为7.1%，单抗组为10.8%，双联疗法非显著性地降低了卒中复发风险〔相对危险比=0.7，95%CI（0.3，1.2），P=0.19〕，两组出血发生率无明显差异（P=0.5）。提示双抗治疗对于早期预防轻型卒中和TIA患者的卒中复发有潜在的优势。

CLAIR是一项国际多中心结局盲法评价的RCT，其中一项亚组研究纳入65例轻型卒中或TIA、且TCD监测有微栓子信号的患者，结果为阿司匹林联合氯吡格雷组较单用阿司匹林组显著降低了微栓子信号,相对危险度降低了41.4%（P<0.001），患者均无严重的出血事件。

CHANCE研究纳入了全中国114个中心的5 170例症状出现24 h内的急性轻型卒中（美国国立卫生研究院卒中量表评分≤3分）或高危TIA患者（ABCD2≥4分），受试者被随机分配到双联抗血小板组和单抗组，结果显示，双联抗血小板组终点事件发生率为8.2%，单抗组为11.7%。双抗显著减少了卒中复发风险〔HR=0.68，95%CI（0.57，0.81），P<0.001〕。两组患者的出血风险并无统计学差异（P=0.73）。

为验证CHANCE研究结论能否让西方人群获益，POINT研究纳入了全球范围269个中心的4 881例高危TIA和轻型卒中患者。因在纳入期间统计分析表明氯吡格雷联合阿司匹林疗法显著降低了90 d内卒中复发的风险〔HR=0.75，95%CI（0.59，0.95），P=0.02〕，但出血风险明显增加〔HR=2.32，95%CI（1.10，4.87），P=0.02〕，胃肠道容易发生严重出血，因此试验提前终止。

（1）真实世界中阿司匹林联合氯吡格雷治疗的适宜人群

在遗传因素方面，一项前瞻的观察性研究进一步证实携带CYP2C19*2 AG/AA功能降低型等位基因的卒中患者更容易出现早期神经功能恶化（END），且双抗疗法较单抗可以更有效地避免END风险，提示卒中患者接受抗血小板治疗前进行基因检测是有意义的。

韩国一项真实世界研究使用与CHANCE研究类似的纳入标准，结果证实了在现实生活中的急性轻度卒中患者中，氯吡格雷联合阿司匹林的获益幅度与CHANCE试验和POINT试验中观察到的结果相似，证实了指南推荐，并发现对于先前使用过抗血小板药物、高龄、非小血管病变型卒中患者，双抗治疗效果会更好。

一项真实世界的注册登记研究的结果表示，以ABCD3-I标准纳入的高危TIA人群（ABCD3-I≥8分）可更多从双抗治疗中获益，优于以ABCD2>4分纳入的TIA患者。这一研究证明，ABCD3-I中的影像评分较高时，如颈动脉狭窄程度≥50%的患者，阿司匹林联合氯吡格雷的获益更高。

为探讨能否拓大CHANCE和POINT的纳入人群的范围，KIM等分析比较了真实世界中单抗和双抗对非轻型非心源性卒中患者的疗效，结果发现，双抗组较单抗不能有效降低总人群的卒中复发率，但针对中重度颅内动脉硬化伴严重神经功能缺损的患者，双抗可以有效减少卒中的复发。

来自真实世界中的证据说明高龄、影像学上存在中重度颈动脉狭窄、中重度颅内动脉硬化伴严重神经功能趋势的患者可从双抗治疗中获益。但目前针对阿司匹林联合氯吡格雷治疗扩大适宜人群的真实世界研究数量有限，仍需更多的大型随机对照试验或大规模真实世界研究的证据支持。

（2）真实世界中患者的用药依从性及阿司匹林联合氯吡格雷的用药趋势

TIAregistry.org项目组调查了21个国家2009—2011年TIA和轻型卒中患者双抗的使用情况，出院时双抗使用率仅为16.1%，1年后为11.5%。

韩国一项研究描述了2010—2013年轻型卒中和高危TIA患者的入院时和入院后的用药情况，结果显示96.1%的患者在症状出现48 h内接受了以抗血小板为主的抗栓治疗。但阿司匹林联合氯吡格雷使用比例不到1/3；而出院后，双抗的使用比例仅为28.2%，单一抗血小板药物使用率高达42.9%。随访3个月内，88.9%的患者有较高的治疗依从性。

KIM等分析截至2016年韩国多中心卒中登记的数据，发现符合CHANCE受试者纳入标准的患者其双抗使用率为33.9%，较之前的比例有所上升。同时发现，从2011—2017年纳入的卒中患者中，大概一半的非轻型卒中者接受了双抗治疗。

以上结果说明阿司匹林联合氯吡格雷在真实世界中广泛应用，且适宜人群有所扩大，但治疗结果是否积极有效仍需在真实世界中更多、更严格的试验证据证明。

（3）真实世界中轻型卒中患者预后及危险因素的研究

TIAregistry.org项目组前瞻性调查了21个国家2009—2011年的TIA和轻型卒中患者的预后情况，生存分析结果表明90 d卒中复发率为3.7%，1年卒中复发率为5.1%，卒中综合结局事件发生率为6.2%。

后续TIAregistry.org更新了5年的预后结局，首年和第2~5年的卒中综合事件发生率各为6.4%，明显低于CHANCE的结果。表明在全球范围，TIA和轻型卒中患者的卒中复发率更低。

关于复发的危险因素，TIAregistry.org项目组分析认为，对于轻型卒中和TIA，同侧动脉粥样硬化性狭窄、心源性栓塞、小血管病和ABCD2>4分是随访第2~5年卒中复发的独立预测因素。鉴于卒中复发更多发生在治疗早期，近几年真实世界研究也关注了卒中和TIA患者院内复发的高危因素。包括TIA病史、有症状颈动脉狭窄（≥70%）或其他明确的卒中病因，如颈部动脉夹层分离、中枢神经系统原发性血管炎、巨细胞动脉炎以及肺癌伴非细菌性血栓性心内膜炎；对于首次发生轻型卒中和TIA的患者，肺炎是卒中复发的高危因素。

对于轻型卒中和TIA患者的二级预防，多项指南已给出了明确建议，在症状出现24 h内应开始阿司匹林联合氯吡格雷的治疗，并持续10~21 d。