【话险危夷】急性呼吸衰竭患者接受V-V ECMO插管相关静脉血栓的发生率和危 险因素的分析

目的：V-V ECMO适用于急重度难治性呼吸衰竭患者。插管相关性静脉血栓形成是一种常见的并发症。此研究目的是分析V-V ECMO插管相关血栓的发生率及其危险因素。

设计：回顾性研究。

地点：雷根斯堡大学医院的ICU病房。

患者：我们分析了在2010-2017年之间在雷根斯堡大学医院的ICU接受ECMO治疗且成功撤机的严重呼吸衰竭（PaO2/FiO2<85mmH和/或pH <7.2呼吸性酸中毒）患者。

干预：无。

主要结果：ECMO停机拔管后，复查超声或CT检查插管相关血栓形成情况。静脉闭塞＞50％被认为是大血栓形成。这类血栓形成的危险因素包括凝血相关指标（aPTT≤50 s，国际标准化抗凝血酶III，纤维蛋白原，血红蛋白，血小板和拔管后第二天D-二聚体下降≤50％），管路型号，ECMO辅助时间，肾功能衰竭以及潜在的疾病。数据截止点通过受试者工作特征（ROC）分析来确定。从197例患者中筛选了122名（87％）患者。其中106名患者（62％）发生了血栓，48名患者发生了大血栓（28％）。肝硬化患者血栓形成的发生率较高。平均aPTT小于或等于50S（p = 0.013），且拔管后第二天D-二聚体下降幅度小于或等于50％（p = 0.041）发生血栓的风险更高。

结论：V-V ECMO辅助插管相关血栓形成的发生率很高。较低的抗凝水平可能会增加血栓形成的风险。拔管后D-二聚体持续升高可能提示血栓形成。应对ECMO辅助后的患者常规进行超声检查，评估插管部位静脉血栓形成情况。

1971年，ECMO首次用于成人急性创伤后呼吸衰竭的成年患者。从那时起，ECMO系统逐渐被简化并具有更好的生物相容性，因此其并发症的发生率降低且其应用正在进一步推广。据报道，在传统的通气支持与体外膜氧合治疗严重成人呼吸衰竭（CESAR）试验中，使用ECMO可改善重症急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的生存率。但是，由于出血和血栓等并发症，其治疗效果仍欠佳。尽管接受抗凝治疗，但ICU的患者仍易发生静脉血栓，因此静脉血栓栓塞症（VTE）受到了广泛关注。静脉血栓栓塞症发生主要原因包括中心静脉导管，制动以及并发症，VTE是所有导致院内死亡病因中能够被预防的疾病。尤其在ICU，肺栓塞（PE）常常被诊断不足。血栓形成的确能够造成潜在的不良后果，但目前对于ECMO相关血栓的发生率仍知之甚少。

因此，我们调查了静脉ECMO脱管后导管相关静脉血栓形成的发生率和危险因素。我们进行了常规超声或CT检查，以评估其发生率及其与血栓形成危险因素的相关性。

材料与方法

研究对象

我们对雷根斯堡ECMO中心的严重呼吸衰竭（PaO2/ FiO2<85mmHg和/或难治性呼吸性酸中毒，pH <7.25）的患者进行了连续分析，这些患者于2010年10月至2017年2月中在雷根斯堡大学医院的ICU均接受了静脉ECMO（>2.5L/min），并成功撤机，通过对上述患者进行回顾性分析（图1）。排除ECMO治疗死亡或未出现导管相关血栓的患者。

V-V ECMO仅限于治疗具有潜在可治愈的基础疾病或选择肺移植的患者。对人口统计学资料，插管（位置，大小，单腔或双腔），ECMO的天数，ICU生存率以及相关实验室检查（aPTT，D-二聚体，INR，纤维蛋白原，抗凝血酶，游离血红蛋白，血小板）进行数据分析。

由于研究的设计和数据的采集均来自常规护理，因此伦理委员会批准该实验无需经过患者个人同意。

ECMO植入和抗凝

该研究常选择的插管方式为经股静脉插管和经颈内静脉插管。插管方式也可以根据患者的具体解剖结构进行调整。应在超声引导下使通过Seldinger技术植入单管腔和双管腔，并通过超声和X线检查进一步确定放置位置。在ECMO上，根据目前的指南，aPTT的目标值为50±5秒。若气体交换不足，跨膜压增加或ECMO诱发凝血障碍时，应更换氧合器。

ECMO撤机和拔管

如果基础疾病得到控制，ECMO应逐步撤机。停机试验（ECMO血流量调为1.5L / min，气流量为0L / min，至少持续30min）成功后可以拔管。导管拔除前4h和拔除后4h停止使用肝素。在通过压迫和缝合皮肤和皮下组织止血后，使用可充气的气球胶带进行进一步止血。

血栓栓塞事件的诊断

拔管后在3天内，专科医师对患者行超声检查。超声提示静脉无血流和血栓血栓出现。检查颈静脉直至锁骨下静脉处，股静脉检查由腘静脉到髂总静脉， 如果静脉管腔阻塞超过50％，则被认为大血栓形成，因为较大的血栓形成是血栓形成扩展的危险因素，并且发生PE的风险更高。此外，所有可用于住院期间PE和血栓形成分析的CT扫描均被采用。PE仅经CT扫描诊断，无其他影像学检查。对于穿刺部位的附壁小血栓，但未造成任何血流阻塞，均不认为大血栓。所有大血栓形成患者均接受全身抗凝治疗至少3个月。 

弥散性血管内凝血

弥散性血管内凝血（DIC）：根据国际血栓和出血协会的指南计算基线DIC评分。

统计学分析

所有定量数据均以平均值±标准差或中位数±四分位数间距表示，并根据血栓形成进行分层。方差齐的正态分布数据使用t检验进行比较，方差不齐的使用Welch检验比较，非正态分布的变量应用 U检验进行比较。组间差异通过卡方检验比较。如果样本量少于5，则使用Fisher检验。通过接受者的工作特征（ROC）分析和体外生命支持组织（ELSO）的建议确定单因素逻辑回归的截止点。进行单变量逻辑回归模型以分析实验室值与基线血栓形成的关系。进行了该模型包括单因素分析中p值均小于0.1的所有因素以及年龄，性别，体重指数（BMI）和SOFA评分纳入多变量logistic回归模型。p值小于或等于0.05被认为具有统计学意义。应用Microsoft EXCEL365 ProPlus (Microsoft, Redmond, WA) 和SPSS 23.0 (IBM, Armonk, NY)软件对所有数据进行统计分析。

结果

导管相关血栓形成的发生率

本研究通过各种评估评分提示重症的和曾患ARDS（76%）的男性（59%）构成，（表1），197名患者已成功撤机。172例（87％）进行了血栓形成筛查，其中166名进行超声检查，6名进行CT检查。血栓形成的发生率为62％，观察到管腔变窄大于50％的患者有28％。血栓形成出现在颈静脉中有82％，出现在股静脉中占33％，两个静脉中均有占15%。大血栓形成位置的分布没有差异（p = 0.689）。

人口统计学因素

男性，年龄大于65岁，合并DIC的患者形成血栓可能性高（见表2）。较高的DIC评分与血栓形成的风险相关，血栓形成发生率与ECMO时间，肾脏替代疗法和恶性疾病史之间无关。

肺栓塞的发生率

在172例筛查患者中，有16例（9％）在ECMO启动时被CT诊断为PE。在ECMO治疗期间，又有8例（5％）被诊断为肺栓塞（PE）。这八名患者中有七名（88％）被诊断为拔管后血栓形成。大血栓形成的患者发生PE的风险比其他患者更高（p=0.039)。血栓形成的部位对PE的发生未发现统计学差异（p=0.144）（详见表2），但两个部位都有血栓形成的患者发生PE的风险明显更高（p = 0.010）

插管的口径和氧合器的类型

无论是引流管还是回流管，其插管口径与血栓形成无明显相关性（详见表6），股静脉NovaPort 双腔导管血栓形成率降低（p <0.001）（表2）。血栓形成率与每位患者更换氧合器的次数和氧合器类型均无关。

实验室检查

aPTT与血栓形成有关（p = 0.051）（表3），aPTT水平小于或等于50s时血栓形成率增加（p = 0.013），此外，与非大血栓形成者相比，大血栓形成者的aPTT水平少于或等于50秒的天数更多（p = 0.049）。INR，抗凝血酶III，纤维蛋白原，血小板和游离血红蛋白的平均值对血栓形成没有影响。在ECMO治疗期间，抗凝血酶水平低于正常值60％的天数比例较高的患者血栓形成率较高（表3）。血栓形成的患者中D-二聚体的绝对值较高。与先前的ECMO中实验室检查相比，拔管后第二天D-二聚体下降至小于或等于50％的患者，血栓形成的风险往往更高（p = 0.088）（表3）。

多因素Logistic回归分析血栓形成的危险因素

将平均aPTT，ECMO撤机后D-二聚体降低至50％以下；，血小板大于 250×103 / µL，纤维蛋白原和抗凝血酶III小于60％，年龄， 性别，BMI和SOFA评分纳入多变量logistic回归分析，结果表明，平均aPTT和D-二聚体的下降是血栓形成的独立危险因素（表4）。

讨论

本研究是目前评估V-V ECMO辅助后成年患者发生插管相关血栓的规模最大的研究。本研究为V-V ECMO辅助后血栓形成发生率提供新的见解，并分析血栓形成进展的潜在危险因素。本研究的主要发现：第一，插管部位血栓形成的发生率为62%，导致管腔狭窄超过50%的大血栓的发生率为28%；其次，ECMO辅助过程中平均aPTT时间≤50s的患者血栓形成的风险更高；第三，ECMO患者拔管撤机后的第二天D-二聚体下降幅度≤50％与较高的血栓形成率相关。

在本研究中，对87%的患者进行插管相关血栓形成的研究，静脉血栓发生率为62%，ECMO辅助后大血栓形成发生率为28%。最近其他中心报道ECMO辅助后大血栓形成的发生率为0-85%，范围如此大的原因可能与患者、导管选择或血栓检查方法的不同有关。关于插管相关血栓的另一个研究中筛选了72例患者，血栓形成发生率为18%。其血栓形成比例较低的原因可能是大多数患者是经股静脉插管，因而血栓诊断率较低。

我们认为，血栓并发症因发生率差异被归类为大血栓和非大血栓。但是目前尚无法使用标准评分系统对其进行精准分类。为了排除不确定性，根据静脉管腔狭窄＞50%来界定血栓分类。在大血栓形成的亚组中，PE的发生率较高。因此，这种简单的鉴别可能有助于识别PE风险较高的患者。此外，如果两处插管的静脉中都存在血栓形成，则PE的发生率更高。

本研究证实，血栓栓塞的危险因素可分为可改善和不可改善两类，包括年龄和性别，正如本研究所证实。此外，血栓形成患者的肺损伤值较高、DIC评分较高，血栓形成的风险进一步增加。因此，应该对DIC评分大于或等于4与血栓形成的关系应进一步研究。我们的研究证实了DIC与血栓形成的进展有关，但也会导致更多的出血事件。因此，改良的抗凝方案应由患者的个体特征决定。其他的可改善的危险因素有ECMO时长、导管类型以及氧合器。

与这项研究相反，Trudzinski等发现ECMO辅助时间与血栓形成率之间存在相关性。但是，Trudzinski等报道的血栓形成的患者在ECMO辅助的平均天数为28天，而本研究辅助时间平均为14天。

本研究发现，在19例颈静脉双腔插管的患者中有14例出现血栓形成，在10例股静脉双腔插管的患者中有2例出现血栓形成。此外，未发现单腔插管与血栓的大小及发生率之间的关系。尽管股静脉置管中血栓的发生率较低，但不清楚这些患者髂静脉或腔静脉内血栓的发生率是否会升高。因此，插管的选择可能更应根据患者的具体情况和解剖而定，而不是根据不同静脉内血栓形成的风险选择。

一般情况下，膜式氧合器的氧合效率会随着辅助时间而降低。氧合器内进行性的血栓形成被认为是氧合器功能障碍的主要原因。因此，氧合器流量的变化可能是血栓形成的间接征象。然而，我们未能发现血栓形成与氧合器流量变化或氧合器类型之间的任何相关性。

有效的抗凝治疗可以预防血栓形成，但目前尚无权威共识指导V-V ECMO患者的抗凝治疗。根据ELSO指南，大多数中心倾向于将aPTT水平增加1.5-2倍，但部分中心则考虑出血风险而提倡预防性抗凝。一些研究未发现抗凝水平与血栓形成之间的关系，但Trudzinski等的研究中发现，aPTT水平较低的患者其血栓形成风险更大，这与本研究结果类似。在ECMO辅助期间，平均aPTT水平≤50s导致血栓形成的风险增加，特别是对于大血栓形成。在排除多种风险因素后，aPTT水平仍然是血栓形成的独立危险因素。其他凝血变量如INR、抗凝血酶III、纤维蛋白原和血小板与血栓形成的发生率无关。

D-二聚体起源于纤维蛋白网分解期间，D-二聚体结果阴性是排除血栓栓塞的可靠指标。一些专家认为D-二聚体的结果可作为血栓栓塞患者治疗性抗凝持续时间的指导。D-二聚体结果还可以根据凝血情况判断是否需要更换氧合器。在本研究中，当调整风险因素后，拔管后第二天D-二聚体下降小于或等于50％与导管相关血栓形成发生率呈较高独立相关性。因此，拔管后D-二聚体下降的程度可预测血栓形成情况。这种易于获得的观察指标可以帮助拔管后判断患者是否需要继续进行抗凝治疗。 

拔管后在插管部位进行常规超声检查，但由于解剖原因，髂静脉和腔静脉通常难以评估。因此可能遗漏一些临床上无法及时发现的血栓形成事件。回顾性的设计和分析仅用于ECMO辅助成功患者。血栓形成的总体发病率可能不同，拔管后未进行系统性超声评估，没有相关长期随访的数据。

结论

V-V ECMO辅助插管相关血栓形成的发生率很高。较低的抗凝水平可能会增加血栓形成的风险。拔管后D-二聚体持续升高可能提示血栓形成。应对ECMO辅助后的患者常规进行超声检查，评估插管部位静脉血栓形成情况。