123期：多发性硬化伴或不伴萎缩患者认知障碍的决定因素

本期由南昌大学第一附属医院彭德昌团队 辛会珍医师分享Anand J. C. Eijlers等人2018年发表在Radiology （影响因子：7.608）的一篇题为：“Determinants of Cognitive Impairment in Patients with Multiple Sclerosis with and without Atrophy”的文章。

摘要

目的:探讨已出现认知障碍的无萎缩性多发性硬化患者与保留认知功能的萎缩性多发性硬化患者之间的差异。

材料和方法:这项回顾性影像学研究是在2008年至2012年间进行，包括332名多发性硬化患者(106名男性和226名女性；平均年龄48.1岁；范围，23.0-72.5岁)和96名健康对照参与者。认知障碍被定义为在大于或等于两个认知领域中，与对照组参与者相比，z的认知表现小于-1.5。萎缩被定义为与对照组相比，z的皮质和深部灰质体积小于-1.5。白质病变用T2成像评估，各向异性分数(即完整性)用diffusion MRI评估，区域中心性(即网络内的重要性)用功能性MRI评估。在每个萎缩组中，比较认知障碍和保留认知功能的患者，并进行回归分析以预测认知障碍。

结果:328例多发性硬化患者中共有132例无萎缩；其中，132人中有42人(32%)有认知障碍。没有萎缩的患者的认知障碍由教育程度预测(沃尔德测验，11.63；p<0.01)和后扣带回中心性(Wald检验，6.82；p <0. 01)。328例多发性硬化患者中共有65例出现萎缩；其中，65人中有49人(75%)有认知障碍。脑萎缩患者的认知障碍由脑白质束分数各向异性预测(Wald检验，4.89；P = .03)和后扣带回中心性(Wald检验，7.19；p< . 01)。

结论:认知障碍与脑白质损害有关，但仅限于伴有脑萎缩的多发性硬化患者。在没有萎缩症患者中，较低的教育水平对认知障碍最为重要。无论有无萎缩，后扣带皮层在所有有认知障碍的多发性硬化组中都显示出功能异常。

前言

：多发性硬化是一种中枢神经系统的炎症性、脱髓鞘性和神经退行性疾病，其特征在于白质和灰质的局灶性和弥漫性损伤。除了身体残疾之外，40%-70%的多发性硬化症患者存在认知缺陷，这对心理社会功能有很大影响。

结构性损伤和认知障碍之间的关系已被很好地确立，WM病灶体积、WM完整性损伤，尤其是GM萎缩与认知障碍相关。然而，认知症状的巨大异质性不能完全用灰质萎缩来解释，这种差异可能可以用WM的损伤(即WM病灶、下神经束的完整性)和/或更高的大脑储备和认知储备来解释。

这种认知储备与个人的教育水平和智力丰富程度有关，并被猜测为有可能延缓或降低MS和阿尔茨海默病的认知衰退率。

这种储备的潜在机制尚不清楚，可能包括更灵活或更有效的大脑网络，以及对抗疾病相关结构损伤影响的适应性机制。

基于任务的功能磁共振成像研究一直显示，在保留认知功能的多发性硬化患者中，任务相关脑区的募集更强、分布更广，这可能暗示了一种适应性机制。

其他功能磁共振成像研究报告了大脑功能的变化，这些变化是患有认知障碍的多发性硬化症患者特有的；这些变化可能反映了认知功能障碍的潜在基础，以及不足的代偿尝试。对于以前在多发性硬化症中的网络研究，我们表明认知障碍患者的默认模式网络中枢处于更中心的位置(即，更高的连通性)，这种模式与其他神经退行性疾病的发现一致，并可能反映了中枢区域的更高信息负荷。

因此，我们假设认知储备较低的多发性硬化患者更容易出现中枢特异性网络功能障碍，甚至在萎缩开始前就可能出现认知障碍。因此,保留认知功能的萎缩患者可能不会表现出这种网络变化。我们目前的影像学研究调查了已经出现认知障碍的无萎缩性多发性硬化症患者和保留认知功能的广泛萎缩性多发性硬化症患者之间的差异。

材料和方法

参与者

在我们的回顾性研究中，获得了VU大学医学中心机构伦理审查委员会的批准，所有人在参与前都给予了书面的知情同意。本研究回顾性地纳入了2008年至2012年间连续招募的阿姆斯特丹多发性硬化症队列的磁共振成像数据。我们纳入了332例多发性硬化患者(男性106例，女性226例；平均年龄，48.1岁；范围，23.0-72.5年；症状持续时间，14.6±8.4)和96名健康对照参与者(40名男性和56名女性；平均年龄45.9岁；范围，23.0–63.1岁)。患者的合格标准包括临床根据2010年修订的 McDonald标准确诊为多发性硬化，以及磁共振成像前MRI前至少2个月无复发且未接受类固醇治疗。对于患者和健康对照参与者，合格标准包括磁共振成像和神经心理学评估。排除标准是精神或神经疾病(除多发性硬化症外)的存在或病史以及不完整的磁共振成像数据。由于磁共振成像数据不完整，四名多发性硬化症患者和两名健康对照参与者被排除在我们的研究之外，如图1所示。以前对同一患者组的研究调查了功能磁共振成像与多发性硬化症认知障碍的相关性，而我们目前的研究特别关注在有或没有萎缩的情况下解释认知障碍的明显差异。参与我们研究的患者的代谢综合征表型包括239名复发-缓解疾病患者、53名继发性进行性疾病患者和36名原发性进行性疾病患者。疾病改善治疗包括干扰素b (n = 73)、醋酸格拉默(n = 16)、那他珠单抗(n = 22)或其他免疫抑制治疗(n = 6)。认知储备以前与教育程度(8)和知识丰富(7)有关。在我们目前的研究中，只有教育程度可用，并使用1(未完成小学教育)至7(大学或更高)的等级进行评估。通过使用扩展的残疾状况量表来测量总体残疾。

图1:研究流程图。CI =认知障碍，CP =认知保留，MS =多发性硬化症。

神经心理学评估

在核磁共振检查当天，个体接受了广泛的神经心理学评估，包括一组如前所述的神经心理学测试。评估的领域包括执行功能(概念转换测试)、语言记忆(选择性提醒测试)、语言流利性(单词列表生成)、信息处理速度(符号数字模式测试)、视觉空间记忆(空间回忆测试)、注意力(Stroop颜色和单词测试)和工作记忆(记忆比较测试)。基于健康对照参与者的样本，对个体得分进行性别、年龄和教育水平的正常影响的校正，并转换为基于健康对照参与者组的特定领域z得分。当z值小于-1.5时，患者被分类为有认知障碍时，与健康对照组的平均值相比，评分z小于-1.5大于或等于两个认知领域，如以前所做的，将轻度和重度的认知障碍患者分组。其余所有患者被归类为保留认知功能。

磁共振成像方案

所有个体均采用3.0全身磁共振成像系统(Signa HDxt和一个八通道相控阵头部线圈。该协议包括三维T1加权快速破坏梯度回波序列(重复时间毫秒/回波时间毫秒，7.8/3；反转时间，450毫秒；翻转角度，12；矢状切面1.0毫米；面内分辨率，0.9≤3±0.9 mm2)，三维流体衰减反演-恢复序列(8000/125；反转时间，2350毫秒；矢状切面1.2毫米；面内分辨率，0.98±3±0.98 mm2)，一个扩散张量成像序列(3 0个具有非共线扩散梯度[b = 1000秒/mm2]的体积和5个没有扩散加权的b0体积；13000/91;翻转角度，90度；53个轴向2.4毫米连续截面；平面内分辨率，2±3±2毫米)和静止状态功能磁共振成像序列(回波平面成像；202卷；2200/35;翻转角度，80 °;轴向3毫米连续截面；面内分辨率，3.3±3.3毫米)。

图像处理

病灶分割和脑体积测量--处理步骤由M.M.S .、K.A.M .、和A.J.C.E .执行(分别具有11年、5年和4年的神经影像学经验)。通过使用具有组织类型先验的k最近邻分类来自动分割WM病变，并且随后通过使用病变自动预处理来执行病变填充(24)。使用SIENAX在病变填充图像上计算总脑体积、GM体积和WM体积，深部GM体积使用FIRST计算(两者都是FSL的一部分）。为了计算大脑皮层的灰度图像体积，使用程序fslmaths从灰度图像分割图像中减去深层灰度图像分割图像。大脑体积根据头部大小进行标准化，并根据健康对照参与者样本对性别、年龄和教育水平的正常影响进行校正。然后，大脑容量被转换成基于健康控制参与者组的z分数。

萎缩组--深部灰质萎缩已经在疾病早期出现，而皮质萎缩更常见于晚期。为了选择没有萎缩的患者，选择了与健康对照参与者组相比，皮质和深层GM z体积均大于-1.5的患者(不排除轻微萎缩的存在)。为了选择萎缩患者，选择与健康对照参与者组相比，皮层和深层GM z体积均小于-1.5的患者。为了增强组间的对比，在我们的研究中，我们只关注没有灰质萎缩迹象的患者或同时患有皮质和深层灰质萎缩的患者，从而排除了仅在一个方面患有灰质萎缩的患者。

脑白质完整性--使用FSL 5对扩散加权图像进行预处理，包括运动和涡流校正，然后进行扩散张量拟合。计算每个体素的分数各向异性值(即组织完整性)，并将每个参与者的分数各向异性图像非线性地注册到FMRIB58_FA模板。通过使用基于管道的空间统计管道(FSL 5的一部分)，使用0.2的阈值，计算平均FA图像并进行骨架化，以获得主要WM管道的地图。随后，对于每个参与者，垂直于骨以获得工作流完整性的度量。架的每个体素的最高FA值被投影到骨架上，以消除参与者之间的脑波束位置的异质性。最后，对每个参与者的骨架FA值进行平均，

功能脑网络:特征向量中心性--

通过使用多变量探索性线性优化分解为独立分量(MELODIC)管道(FSL 5的一部分)对静态功能磁共振成像图像进行预处理，包括大脑提取、前两个体积的移除、运动校正、平滑和高通滤波(截止时间为100秒)。在超过20%的时间点上，视觉检查功能图像没有伪影，绝对头部运动超过0.3毫米，或帧方向位移0.5毫米或更高。接下来，通过使用基于边界的配准将功能图像配准到三维T1加权图像，随后非线性地配准到蒙特利尔神经病学研究所空间，并重新采样到4毫米的各向同性分辨率。使用包括总共18，314个体素的通用掩模(16)。

使用FastCm(https://github)计算每个体素的特征向量中心度。com/amwink/bias/tree/master/MATLAB/fastcm)(27)，之前应用于MS (16，28)和阿尔茨海默病(29)。特征向量中心性基于与其他大脑区域的功能连接的强度来确定大脑区域的重要性，并向更强连接的区域分配更高的权重(30)。统计分析

所有的统计分析都是用SPSS软件(第22版；SPSS，芝加哥，伊利诺伊州)。通过使用Kolmogorov-Smirnov 检验和直方图检查，检查所有人口统计学、临床和体积磁共振成像变量的正常性。进行多变量一般线性模型分析，以评估性别、年龄和教育水平作为协变量输入的患者组之间的正态分布人口统计学、全脑磁共振成像和认知变量的差异。非参数检验用于评估非正态分布的人口统计学变量的群体差异。使用Kruskal-Wallis和Mann-Whitney U检验评估扩大残疾状态量表。在适用的情况下，低于. 05的分组比较p值被认为表明了Bonferroni校正后的统计显著性。特征向量中心性组差异采用基于聚类排列的方法进行评估，以性别、年龄和教育水平为协变量。。通过使用FSL计划随机化(5000个排列)，以性别、年龄和教育水平作为协变量，评估组间的骨导差异。为了调查哪些人口统计、结构或功能测量可以预测认知障碍，分别在两个萎缩组中进行了logistic回归分析。

结果

不同组的临床特征、认知和萎缩

人口统计学、临床和磁共振成像特征见表1。整个多发性硬化症患者队列为中度残疾，扩展残疾状态量表评分中位数为3.0，平均认知z评分为-0.81。图2显示了所有328名患者的皮质和深部灰质体积的分布。328名患者中有132名(40%)被归类为没有任何形式的灰质萎缩，其中132名患者中有42名(32%)已经有认知障碍。328人中共有65人(20%)被归类为深层和皮层灰质萎缩，其中49人(75%)有认知障碍。在所有剩余的患者中，只有6名患者表现出孤立的皮质GM萎缩，125名患者表现出孤立的深部GM萎缩。

非灰质萎缩患者的认知障碍

为了研究为什么一些患者在没有萎缩的情况下会出现认知障碍，对认知障碍患者和保留认知功能但没有萎缩的患者在WM损伤、人口统计学(即性别、年龄、教育水平)和脑功能(即中枢性变化)方面进行了比较。对比并未显示病变体积或在局部WM区FA的差异(图3，A)，但与保留认知功能的患者相比，认知障碍患者确实表现出较低的教育水平(在1–7的范围内，教育水平中位数分别为4和6；p . . 001)。基于排列的聚类测试比较了两组患者的脑功能，显示了两个实质性的聚类:与保留认知功能的患者相比，认知障碍患者的后扣带皮层中心性较高的聚类和枕叶中心性较低的聚类(图4，A)。预测无萎缩患者认知障碍的逻辑回归(内格尔克尔克·R2，0.44；. 01)显示了三个预测因子:较低的教育水平(瓦尔德检验，11.63；p . 01)，更高的后扣带皮层中心性(Wald检验，6.82；p<0.01)和更低枕下叶中心性(Wald检验，5.42；P = .02)，而结构损伤的所有测量值都不显著(表2)。

灰质萎缩患者的认知障碍

在灰质萎缩患者中，认知障碍患者和保留认知功能的患者之间的比较显示了结构性测量的差异。认知障碍患者显示出较高的白质病灶体积和在59 328 / 156 608(38%)的WM束体素，分布在整个大脑中，但在胼胝体、大钳和小钳、额枕下束和丘脑束中最突出(图3，B)。没有观察到年龄(P = .16)、教育水平(P = . 99)和性别(P = .93)的差异。认知障碍患者和保留认知功能的患者之间的脑功能比较显示，与没有萎缩的认知障碍患者相比，萎缩的认知障碍患者的结果非常相似(见上一段):一组更高的后扣带皮层中心性(图4，B)。逻辑回归预测认知障碍的结果(内格尔克尔克·R2，0.51；P0.01)显示在表2中，有两个预测因子:WM下束FA (Wald检验，4.89;P = .03)和较高的后向cin调节皮层中心性。

图2:图示有和无认知障碍患者的灰质(GM)体积。十字准线表示截断值z = 21.5，用于将患者分为不同的萎缩组，左下象限患者分为萎缩组，右上象限患者分为无萎缩组。在本研究中，孤立的深部和皮层GM组的患者被排除在进一步分析之外。CI =认知受损，CP =认知保持，HC =健康对照。

图3:图像显示患者组间白质完整性的差异，通过扩散成像获得的各向异性分数。A，

对伴有和未伴有认知功能障碍的非萎缩的患者进行比较

。B，对伴有和未伴有认知功能障碍的萎缩的患者进行比较。C，与健康对照(HC)相比，主要WM束(骨骼)内的平均完整性以z分数表示。蒙特利尔神经学研究所坐标:x = 8, y = 232, z = 29。图像符合放射解剖学惯例。误差条反映了均值的标准误差。CI =认知受损，CP =认知保留。

图4:图像显示患者组之间的功能网络中心性差异，通过功能性MRI衍生特征向量中心性测量。A，认知功能障碍患者与认知功能保留但无萎缩患者的比较。蒙特利尔神经学研究所(MNI)坐标:x = 8, y = 232, z = 29。B、认知功能障碍患者与认知功能保留且萎缩患者的比较。MNI坐标x = 24, y = 232, z = 34。C，后扣带皮层中心性在实质性簇内的效应大小。未萎缩组和萎缩组的后扣带回选择是不同的，基于认知功能损伤和保留认知功能在每个萎缩组的比较。图像符合放射解剖学惯例。误差条反映了均值的标准误差。CI =认知受损，CP =认知保持，HC =健康对照。

讨论

在我们的研究中，我们通过评估伴随的白质损伤、认知储备和脑网络功能模式，研究了无脑GM萎缩和有脑GM萎缩的多发性硬化患者认知障碍的发生率和预测因子。132名无萎缩的患者中有42名(32%)存在认知障碍，65名有萎缩的患者中有49名(75%)存在认知障碍。在没有萎缩的患者中，认知障碍主要由认知储备(即低教育水平)决定，而不是由WM损伤的程度决定。在GM萎缩患者中可以看到相反的模式，其中认知障碍患者显示出比保留认知功能的患者更高的伴随WM损伤，而没有认知储备的影响。尽管WM损伤和认知储备有这些不同的影响，但所有认知障碍患者的大脑功能都有类似的变化:后扣带皮层在全球功能脑网络中处于更中心的位置。

无萎缩症患者的认知障碍

在无萎缩症患者中观察到的认知障碍只能通过较低的教育水平和大脑功能异常来预测，而不能通过结构损伤的程度来预测。据报道，患有认知障碍的多发性硬化症患者的教育水平较低，这可能反映出较低的认知储备，这可能使患者更容易出现认知下降。认知障碍患者和保留认知功能但未出现萎缩的患者中GM和WM损伤的数量有限且相似，这表明在认知储备较低的MS患者中，最小的GM和WM损伤已经可以诱发认知缺陷。多发性硬化的其他几项研究强调了这一假设，这些研究没有观察到(早期)多发性硬化中认知障碍患者和认知功能保留患者之间的结构测量差异(33，34)。有趣的是，与我们研究中调查的结构磁共振成像测量相比，功能磁共振成像测量能够帮助检测两个患者组之间的大脑功能差异，突出了认知储备较低的患者功能网络的可能存在的脆弱性。

萎缩患者的认知障碍

正如所料，认知障碍在萎缩患者中最为严重和常见。在疾病的这个阶段，认知障碍只能通过较低的WM完整性和功能网络异常来预测，而不能通过认知储备或其他人口统计学因素来预测。这种缺乏教育效果的现象可能表明，在疾病的早期，当结构损伤的程度较低时，认知储备尤其重要，原则上可以维持正常的大脑功能。在疾病的更晚期阶段，伴随着更广泛的萎缩，认知储备的这种作用可能会被极大地消耗掉，并且额外的结构性(WM完整性)损伤成为进一步认知下降的驱动因素。有趣的是，认知障碍患者的后扣带皮层功能紊乱在无萎缩和萎缩的疾病阶段均有发现，进一步支持了后扣带皮层功能异常可作为认知障碍的标志而独立于萎缩的假设。

功能网络变化:认知障碍的标志和潜在基础？

观察到的后扣带皮层功能障碍似乎是认知障碍患者群体特有的，可能反映了一个压力下的网络，更高的信息负荷指向中枢区域。如果是这样的话，那么功能成像有可能弥补结构损伤累积和认知储备机制之间的差距，也就是说，当一定量的结构损伤超过个体的储备能力时，这可能导致网络功能的特定中枢相关变化和认知功能受损。

这项研究有局限性。我们当前研究的横断面和回顾性性质需要谨慎，未来的纵向研究需要进一步描述事件的顺序。另一个潜在的限制在于“认知储备”的定义。在我们的研究中，只有教育程度是可用的，而其他的也包括诸如职业成就、休闲活动和知识丰富的测量。此外，我们的结果可能受到部分容量效应的影响，因为血氧水平依赖信号的潜在萎缩，从而导致网络变化，尽管无论萎缩状态如何，都存在认知障碍的具体发现，这使得这种解释不太可能。患者组是根据健康对照参与者组的脑容量和认知评分的正态分布构建的，这是基于两种特征在疾病中是递减的这一可能的假设构建的。

未来的研究应旨在获得纵向数据，以评估绝对认知分数和脑容量之外的认知和脑容量下降率。

总之，这项研究调查了为什么一些没有萎缩的患者仍然可能出现严重的认知障碍，而其他患者在广泛萎缩的情况下能够保持保留的认知功能。

MS和GM萎缩患者存在与WM损害相关的认知障碍；然而，在没有萎缩的患者中，认知障碍主要由认知储备(即低教育水平)决定。功能磁共振成像检测到的异常可作为认知障碍的标志，独立于萎缩。

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