脑电格兰杰因果显示丙泊分诱导反应消失使全脑皮层信息流突然丧失

摘要

人们普遍认为，大脑皮层分散区域之间存在的广泛信息流是产生清醒状态必要条件。本研究假设丙泊酚麻醉引起的行为消失与信息流丧失相关。通过对脑电图信号的有效性连接进行评估，利用双变量格兰杰因果关系（Granger Causality）对16名丙泊酚诱导和苏醒期成年志愿者的多通道脑电图进行分析，量化麻醉期间的有效性链接。清醒期进行各种听觉和运动任务评估脑电相关功能性链接，结果显示丙泊酚诱导行为消失时，全脑范围内有效性连接突然呈大幅度下降。对行为反应的恢复和信息流的恢复进行双变量格兰杰因果关系分析呈广泛减少，但功能性连接与有效性连接（格兰杰因果关系）之间结果不一致。丙泊酚诱导行为消失以信息流整体减少为标志，而信息流的丧失可能是衡量意识连接的一种有效措施。

背景

通过脑电图和功能磁共振成像研究全身麻醉对理解意识的神经基础具有良好的应用前景，但目前人们对全麻诱导行为消失的机制却并不清楚。大量研究表明全麻可能破坏大脑大规模网络内部和之间的相互连接，是麻醉诱导意识消失的机制。

目前，已有多种的方法用于评估大脑间的相互作用，其中格兰杰因果关系能够被应用于直接评估功能性连接和有效性连接。本文选择将格兰杰因果关系作为描述有效性的连接度量工具，以区别于典型的功能性连接。通过头皮脑电图的格兰杰因果关系，研究在健康志愿者中丙泊酚诱导的意识消失与恢复过程，描述信息流在意识消失与恢复过渡中典型连续的轨迹，识别过程中信息流变化显著的相关脑区。

材料与方法

资料：文章分析了英国牛津大学16名健康成人志愿者收集的31通道脑电图麻醉数据集。志愿者在未给予麻醉药物的状态下安静闭眼10 min后，给予丙泊酚镇静，进行慢诱导（靶控输注丙泊酚：每分钟上调0.2μg/ml至最大效应浓度4μg/ml，用时48 min），丙泊酚最高剂量状态继续维持10 min后，停止丙泊酚镇静恢复意识同时记录脑电图。丙泊酚诱导阶段给予志愿者激光、文字和音调刺激，每60秒进行听觉认知单词任务以评估行为反应丧失和恢复的时间。

脑电图预处理：脑电图记录参考信号均值，采样至125Hz以确保建模合理。利用空间滤波器减轻噪声、体积传导和全局共模信号的影响，并增强脑电图信息的定位排除振幅大于200µV的脑电图以消除人工干预的影响。

有效性连接：格兰杰因果关系描述了两个电极之间的信息流，使用频域格兰杰因果关系量化丙泊酚麻醉期间信息流随频率的变化。为测试模型与采样率的稳定性，进一步对采样数据(62.5Hz)进行分析，发现格兰杰因果关系的轨迹没有差异。

获得频带趋势与确定感兴趣区域：通过提取与意识恢复和消失过渡过程相关的δ、α和β频谱，明确感兴趣区域，确定哪些大脑区域在意识水平变化时格兰杰因果关系会发生显著的变化，哪些脑区随着意识水平改变格兰因果关系没有发生明显改变。通过每个频带的主成分分析明确行为消失或行为恢复时，具有大幅度格兰杰因果变化的电极组对。 

数据分析：所有志愿者不同时间点的格兰杰因果关系用平均二变量轨迹的中位数和四分位范围表示。建模前对数据进行对数转换以实现所需的正态分布，使用MATLAB2019a进行数据分析，利用重复测量ANOVA模型分析主成分分析，确定行为反应消失和恢复的电极对。对行为反应消失和恢复前2 min到行为反应消失和恢复后2 min之间的格兰杰因果关系进行比较，对每个频带和阶段（比如：行为反应消失和行为反应恢复）分别建模，拟合线性混合效应模型，在四个时间点处记录格兰杰因果关系值以明确在主要成分分析系数前5%的电极对。记录过程中选择代表各阶段的时间点如下：5min（闭上眼睛、无丙泊酚输注）、12 min（睁开眼睛、丙泊酚开始输注）、60min（闭上眼睛、无反应）和110 min（睁开眼睛、反应迅速）。

结果

反应消失时间为脑电开始记录后的21-36min，反应恢复为76-109 min。16名志愿者中的2名在记录结束前15min以内（7.5分钟和12分钟）反应能力恢复，本研究共获得886,538个四秒的脑电图数据窗口，其中有4384个脑电窗（0.5%）由于最大绝对振幅超过200µV被排除。由于格兰杰因果关系作用于每对双变量电极，因此，其关系模型拟合的总数为26,464,620。行为反应消失和恢复的所有电极对的归一化平均格兰杰因果关系轨迹如图1所示。行为反应消失状态最显著的变化特征是整个大脑的信息流显著减少，最大变化幅度发生在δ频段，这种格兰杰因果关系在行为反应恢复后持续了15 min。图2为整个过程各个志愿者轨迹的δ带，结果表明在16个志愿者中有14个格兰杰因果关系的下降非常突然。在行为反应恢复之前格兰杰因果关系发生了部分变化，随后在行为反应恢复时发生更大变化，结果表明绝对格兰杰因果关系残差的平均值与平均格兰杰因果关系值高度相关，提示前后侧额叶和前额叶电极在格兰杰因果关系的变化最大，信息流在所有时间点的左右半球都是大致对称的。相比之下，从后到前区域的信息流要小得多，且在行为反应消失周围似乎没有变化。

图4显示在行为反应消失/恢复前后的15min窗口中变化最大的电极对，主要是从横向电极到中央（额叶、中央和顶端）区域，以及从前额叶到中央电极。考虑到电极对和参与者，反应行为反应消失/恢复的所有频带变化均十分显著（重复测量ANOVA模型，P<0.001）。同样地最小的主成分系数也可以识别那些在行为反应消失/行为反应恢复之间变化最小的电极对。这些主要与前叶和额叶后部信息流相关（P<0.001）。

格兰杰因果关系的混合效应模型表明，在所有电极对中，闭眼状态(P<0.001)和丙泊酚输注(P<0.001)时，格兰杰因果关系值明显较低。因此，虽然闭眼导致格兰杰因果关系的适度减少，但本身并不能解释向无反应性过渡过程中格兰杰因果关系的减少。 

与丙泊酚麻醉时格兰杰因果关系的均匀降低相比，随着频率变化麻醉期间某些电极对的相关性降低，而其他电极对的相关性增加。一般来说，在无反应阶段δ波段的一致性下降，α波段的一致性增加。如图5所示的是经过相关性的主成分分析所确定的电极对。δ频带相关性的下降主要发生在额叶和前额叶电极之间，并与枕部电极O1到O2有一些连接；额电极和中心电极中跨半球的α波带相关性增加；在麻醉过程中，与跨半球的α波带相似，β波带的相关性也有一些增加。使用格兰杰因果关系主成分分析确定的电极对组在相关性上没有显示出一致的变化。因此，格兰杰因果关系反映了大脑中因药物诱导的无反应所产生的变化。图6显示对于选定的少数电极的状态空间轨迹的相关性与格兰杰因果关系的变异性。

结论

丙泊酚诱导反应消失时皮层信息流（如双变量格兰杰因果关系评估）在大脑的所有部分突然减少，侧面、额面和中心网络的δ频带最为明显，这些变化会在恢复反应能力时会发生逆转。格兰杰因果关系结果与同步活动的一致性测量形成鲜明对比，表明信息流是清醒重要指标，而不是区域同步。