ctDNA在局部晚期肿瘤患者免疫巩固治疗中的价值
会议中首次发布国内首个《肺癌MRD的检测和临床应用共识》
共识从MRD的概念、检测的基本技术要求及在不同时期的肺癌中的应用等各方面做了简要概述。其中，共识四中明确指出了MRD在局部晚期非小细胞肺癌中的应用。
局部晚期非小细胞肺癌根治性化放疗后完全缓解患者，建议检测MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略
建议开展基于MRD的化放疗后巩固治疗的临床试验，尽可能提供精准的巩固治疗方案
ctDNA MRD检测究竟在局部晚期非小细胞肺癌中有怎样的价值？
PACIFIC 研究引发的思考：不够精准？
PACIFIC研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的国际Ⅲ期临床试验，研究入组不可手术切除的Ⅲ期NSCLC，在接受≥2周期同步放化疗后，疾病未发生进展的患者在1-42天后随机接受度伐利尤单抗或安慰剂治疗，研究纳入患者未PS 0-1分，研究的主要终点为独立盲审中心评估的PFS和OS。
2020年ESMO大会上公布的最新研究结果表明：不可手术III期（局部晚期 ）NSCLC同步放化疗序贯 Durvalumab 免疫巩固治疗一年相较单纯同步放化疗PFS 和 OS明显获益。中位OS为47.5个月对比29.1个月，显著降低29%死亡风险（HR=0.71）；4年OS率高达49.6%，对照组为36.3%。
作为首个也是唯一一个在III期不可切NSCLC患者中获得成功的III期临床研究，已经改写各大指南，无疑掀起了一场海啸。
但通过详细的数据对比，我们可以看到约50% 患者可能无法从免疫巩固治疗中获益，而单纯同步放化疗的4年OS率也高达36.3%，提示我们：
针对单纯同步放化疗治疗有效患者，可能会存在免疫治疗过度
免疫治疗无效人群，可能会增加患者经济和身体负担
问题随之而来：
不可手术局晚期患者是否都需要进行免疫巩固治疗？
有没有合适的biomarker区分获益人群？
ctDNA动态检测发起挑战
研究设计：
来自斯坦福大学的研究者开展了一项回顾性研究，在治疗前、单纯同步放化疗后、同步放化疗结束后ICI巩固治疗前及ICI巩固治疗早期采集血液，采用CAPP-seq进行ctDNA检测，探索是否能够区分获益人群。
研究结果及结论：
结论1：ctDNA MRD可预测同步放化疗后疾病进展
▪ 单纯同步放化疗队列
24个月 FFP（Freedom from progression）：
• CRT后检测到ctDNA MRD的患者为0%
• CRT后未检测到ctDNA MRD的患者为100%
结论2：ICI巩固治疗中检测到ctDNA 患者更易进展
▪ 同步放化疗序贯ICI巩固治疗队列
• 8位影像学进展的患者均检测到ctDNA
• ctDNA较影像学提前4.1个月提示肿瘤进展
• 巩固ICI治疗过程中检测到ctDNA的患者6/7(86%)出现进展
• 巩固ICI治疗过程中未检测到ctDNA的患者2/15(13%)出现进展
• ICI巩固治疗早期检测到ctDNA的患者12个月 FFP为0%
• ICI巩固治疗早期未检测到ctDNA的患者12个月 FFP为87.5%
结论3：同步放化疗后检测到ctDNA患者是序贯ICI巩固治疗获益人群
• CRT后未检测到ctDNA的患者序贯免疫巩固治疗与否，无显著差异
• 提示这部分患者可以不序贯免疫巩固治疗
• CRT后检测到ctDNA的患者序贯免疫巩固治疗显著优于未进行序贯免疫治疗的患者
• 提示这部分患者可从序贯免疫巩固治疗中获益
结论4：CRT后检测到ctDNA序贯ICI巩固治疗中ctDNA上升患者更易进展
• 检测到ctDNA患者中，观察到两种ctDNA应答模式：
• ICI巩固治疗早期ctDNA浓度上升
• ICI巩固治疗早期ctDNA浓度下降
• 所有ctDNA浓度上升患者，在免疫治疗4.5m之内进展
• ctDNA浓度上升 mFFP 5.1m
• ctDNA浓度下降 mFFP 21.9m
• CRT后检测到ctDNA序贯ICI巩固治疗中ctDNA上升的患者与未进行ICI巩固治疗的患者FFP无显著差异
• 提示CRT后检测到ctDNA的患者并不能从ICI巩固治疗中获益
结论5：CRT后检测到ctDNA序贯ICI巩固治疗中ctDNA下降患者可持续获益
• ctDN应答模式“下降”患者FFP、FFDP明显比CRT后ctDNA可检测且未接受ICI巩固治疗患者更长
• ctDN应答模式“下降”患者FFDP 100%
• CRT后ctDNA可检测且未接受ICI巩固治疗患者FFDP 6%
总结
ctDNA在局晚期NSCLC免疫巩固治疗中的价值：
• ctDNA可预测同步放化疗后疾病进展
• ctDNA可预测免疫巩固治疗后疾病进展
• ctDNA可区分免疫巩固治疗获益人群
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