缺铁与睡眠

    本期由姝儿分享 Wayne Leung等人2020年发表在 Sleep Medicine Reviews上的题为“Iron Deficiency and Sleep 的文章。

摘要：

      缺铁(ID)与睡眠障碍有关，但在临床实践中并没有考虑在诊断和补铁治疗中对铁状态进行标准化评估。本文研究了缺铁性贫血与睡眠障碍的类型和严重程度的关系，以及补铁是否能改善睡眠相关症状。

方法:

      本文在生物医学数据库搜索引擎上使用术语“缺铁性贫血”和“睡眠”对1972-2016年期间进行了范围界定审查，2019年，通过特别搜索更新了本文的审查。

结果:

      在符合纳入标准的93篇文章中，74/93项研究调查了不宁腿综合征(RLS)、8/93项睡眠中周期性肢体运动(PLMs)、3/93项睡眠呼吸障碍(SDB)、6/93项一般睡眠障碍(GSD)和2/93项注意力缺陷/多动障碍相关睡眠障碍(ADHD-SDs)。在22/42喉返神经系统、3/8喉返神经系统、1/2 SDB、3/4 GSD和1/2注意力缺陷多动症-抑郁障碍相关研究中发现了统计支持的与勃起功能障碍的正相关。随机文献搜索显示，另外八项关联研究在2/5喉返神经系统、1/1 SDB、1/1注意力缺陷多动症-抑郁障碍和1/1不安分睡眠障碍研究中具有统计支持的正关联。在29/30的喉返神经系统(包括5项随机对照试验)、1/1的SDB和2/2的GSD治疗研究中，补铁是有益的。补充铁对2/2喉返神经系统(包括两个随机对照试验)、1/1 GSD (RCT)和1/1随机对照试验研究也有益处。在儿科人群中，1/1 RLS、1/1 SDB、2/5 PLMs、2/3 GSD和1/2 ADHD-SDs研究发现了积极的联系，6/6 RLS和2/2 GSD研究证明了补充铁的益处。

结论:

      睡眠障碍患者应考虑铁的调查和补充。为了在未来研究睡眠中碘的作用，研究设计的协调，包括结果测量和标准化铁和炎症状态是必要的。 

背景：

      在过去的几十年里，越来越多的证据证明了睡眠障碍给个人和社会带来的负担。睡眠障碍在儿童和成人中非常普遍，导致觉醒功能受损和行为失调。在患有神经精神/发育障碍(NPDDs)的儿童中，睡眠障碍会导致他们的发育潜能进一步恶化。定期开药治疗日间症状，但很少一线治疗潜在的睡眠问题。不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMs)是睡眠问题最常见的两个原因。RLS是一种引起不适和疼痛的神经感觉运动障碍。随意运动缓解了移动受影响身体部位(主要是腿)的特有冲动，导致睡眠问题。PLMs被认为是睡眠期间RLS症状的连续体，其特征是脚趾的重复小运动导致脚踝和膝盖的更大运动，影响睡眠质量。RLS、PLMs和注意力缺陷/多动障碍(ADHD)之间有重叠，运动过度不安是它们的共同点。虽然RLS可能表现为类似多动症的日间行为，但多动症本身可能与多种异常睡眠表型相关，在此描述为多动症相关睡眠障碍(ADHD-SDs)。此外，在2018年，不安分睡眠障碍(RSD)首次被描述为一种新的诊断类别

      缺铁在影响睡眠和觉醒行为的疾病中受到越来越多的关注。研究表明，睡眠障碍不仅与喉返神经系统/喉返神经系统和觉醒障碍有关，还与睡眠呼吸障碍(SDB)、相对标准偏差(RSD)和小儿多动症有关。此外，铁补充已被证明有利于治疗喉返神经系统诱发的失眠和儿童多动症相关的多动行为。提出的机制源于铁在大脑中作为神经递质合成以及髓鞘形成和氧气输送的辅因子的核心作用。人类和动物的缺血性脑损伤可导致弥漫性脑结构的损伤，包括海马体、基底神经节和小脑。尽管如此，在白天和晚上患有睡眠问题和运动过度躁动的患者中，并没有对ID进行常规调查，也没有建议将补铁作为一线治疗策略。

2017年，一群临床医生、科学家和患者代表召开会议，讨论了ID在具有挑战性睡眠-觉醒行为的儿童管理中的作用。与会者同意进行范围审查，目的是记录以下证据:

1) 在各种睡眠和觉醒障碍中，智力障碍与运动过度躁动的关联；

2) 铁补充剂在治疗中的作用；

3) 制定一个行动计划，用于识别处于危险中的患者并在临床实践中实施身份筛查。

纳入标准

研究包括以下内容:

1) 研究的目的要么是显示智力缺陷与睡眠障碍的关系，要么是显示补铁的效果；

2) 使用以下铁指标中的最低一项来定量报告铁状态:血清铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体、血清铁、脑铁成像、脑脊液铁、转铁蛋白饱和度(TSAT)、总铁结合能力(TIBC)；

3) 方法包括以下之一:病例报告、病例系列、病例对照、横断面研究、队列研究、临床试验(CTs)、对照临床试验(CCTs)、随机对照试验(RCTs)和系统综述。

排除标准：

研究被排除在外，如果:

1) 受试者没有报告的缺铁状态，具有上述一项内径指数；

2) 仅用反映红细胞的指标来支持受试者的铁状态，如血红蛋白、平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白和红细胞分布宽度(RDW)；

3) 研究未以英文发表；

4) 无法访问全文；

5) 特定的研究类型，包括非系统综述/专家意见、论文、动物研究、通信、社论、会议记录和健康信函。

研究类型：

      93项研究被细分为:1)根据所调查的睡眠障碍类型。

a .不宁腿综合征(RLS)；睡眠中的周期性肢体运动；睡眠呼吸障碍(SDB)；一般睡眠障碍(GSD)；注意力缺陷/多动相关睡眠障碍(ADHD-SDs)。

b.2016年至2019年的特别搜索揭示了第六种睡眠障碍:不安分睡眠障碍(RSD)。每种睡眠障碍类型的研究被细分为:描述智力缺陷和睡眠障碍之间联系的关联研究；描述补铁对症状影响的治疗研究。睡眠障碍与明确定义的睡眠障碍没有明显联系，如睡眠过敏、睡眠质量或导致日间疲劳的异常睡眠模式被归类为GSD病。多动症患者的睡眠障碍被归类为多动症-抑郁障碍，因为深入的表型研究表明，多动症患者患有慢性睡眠剥夺和多种睡眠相关表型。

结果评估：

      任何显示睡眠障碍和智力障碍之间关系的关联研究都被认为是积极的关联。仅支持血液学标记物如血红蛋白、MCV和妇幼保健的相关性不算阳性。根据1)这些关系是否得到统计分析的支持(表S1)和2)用于确定内径的铁指数，进一步评估关联研究。对于研究喉返神经系统的关联研究，我们根据他们是否纳入1)原发性喉返神经系统患者进一步分层研究；2)由于共病导致的继发性喉返神经综合征；或者3)特定人群(例如孕妇、献血者、老年人)中的RLS患者。治疗研究分为实验性研究(包括联系疗法、常规疗法和随机对照试验)、观察性病例系列或病例报告。使用Jadad量表分析实验研究的方法质量，其中1)至3)各得一分。如果该研究满足4)或5)中的每一项，则加分一分；如果该研究满足6)或7)中的每一项，则扣分一分，最高分为五分:

1. 这项研究被描述为随机的，包括随机、随机和随机化等词的使用。

2. 这项研究被描述为双盲。

3. 该研究包括对退出和退出的描述。

4. 用于随机化的方法被描述并且是适当的，例如使用计算机程序来产生随机分配。

5. 双盲法被描述为合适的，例如使用相同的安慰剂。

6.用于生成随机化序列的方法已有描述，但并不合适，例如是否根据患者的居住地对其进行分配。7.双盲法被描述，但不合适。

结论：

      本文研究旨在调查碘缺乏病与铁补充剂在影响儿童和成人的一系列睡眠障碍中的作用之间的关系。除了与睡眠呼吸暂停综合征相关的睡眠问题， 本文还确定了研究其他睡眠障碍的范围，包括原发性睡眠障碍、SDB病、注意力缺陷多动症和GSD病。在我们的特别搜索中还发现了RSD作为一种新描述的睡眠障碍的研究。RLS相关的失眠是最常调查的疾病:42/58的关联研究、30/33的治疗研究和三个系统综述(1个关联和2个治疗研究综述)调查了RLS。大多数肾综合征出血热相关研究证明了肾综合征出血热和肾综合征出血热之间的联系，尤其是原发性肾综合征出血热和继发于肾脏疾病的肾综合征出血热。在大多数病例对照研究、横断面研究、所有五个病例系列和1/5队列研究中发现了阳性关联。

      所有这些研究在研究设计、样本量、铁指数的类型和数量上各不相同；例如，样本量从一项病例对照研究中的6例，到队列和横断面研究中的1000例以上。缺乏关联的潜在原因是共病或关注特定人群、样本量、铁指数和所用的统计分析。在对复发性口腔溃疡的治疗研究中，大多数显示了补铁的积极效果。最重要的是，5/6的随机对照试验(其中两个显示成人静脉注射和口服补铁均有益处。在我们的特别研究中，另外两个随机对照试验进一步支持了铁疗法对喉返神经系统有益的证据，并在最近的喉返神经系统铁治疗临床实践指南中得到认可。

      本文的综述也使我们能够综合各种类型的现有证据，用于研究较少的睡眠障碍。在我们对原发性血小板减少症、SDB、GSD、RSD和注意力缺陷多动症-抑郁障碍的初始和临时搜索中，我们可以确定24项研究，其中大多数SDB、GSD、注意力缺陷多动症和注意力缺陷多动症关联研究发现了阳性关联。与在成人中进行的大量研究相比，儿科研究很少，尤其是针对喉返神经系统的研究。只有1/42的关联研究(53)和6/30的治疗研究在儿科人群中进行，其中大多数显示出积极的关联或治疗效果。儿科研究数量少很可能是由于对儿童喉返神经系统相关失眠的认识不足，因为儿童喉返神经系统诊断的观察标准尚未在临床实践中采用。

      尽管多动症在儿科人群中的患病率很高，但多动症-抑郁自评量表的数据更少。两项关联研究中的一项记录了智力障碍和注意力缺陷多动症之间的正关联。缺乏研究的一个原因可能是多动症的诊断标准主要集中在日间症状上，而多动症相关的睡眠表型直到最近才得到承认。像多动症一样，自闭症是儿童睡眠问题中最常见的NPDDs之一。虽然自闭症患者通常有选择性的饮食习惯，并有患自闭症的风险，但缺乏调查潜在关联的研究。在这篇综述中，只有三项研究集中在患有自闭症的儿童身上，调查了该患者组中身份识别和原发性血小板减少症之间的关系。在另一项调查ID在频繁发生的NPDDs(如多动症、自闭症和胎儿酒精谱障碍)中的作用的综述中，只有11/43的研究调查了自闭症人群。未来的研究集中在患有各种不良睡眠障碍的儿童身上，将会对这些弱势人群中睡眠障碍和智力障碍之间的关系有更多的了解。就身份识别的生物标志物而言，铁蛋白在大多数已确定的研究中被用作核心指标。铁蛋白不仅是全身铁储存的指标，也是急性期蛋白。因此，由于全身炎症导致的铁蛋白的任何增加都可能混淆碘缺乏症和睡眠障碍之间的关系。尽管有这些限制，大多数使用铁蛋白的研究显示低铁蛋白和他们各自的睡眠障碍之间有积极的联系。仅在四项关联研究中结合铁蛋白测定了作为急性炎症独立指标的CRP。其中三项研究没有发现胰岛素抵抗和喉返神经系统之间的联系，其中两项研究使用了多个指标(一项研究中使用了铁蛋白、铁、TIBC、转铁蛋白 ，另一项研究中使用了铁蛋白、铁、TSAT、TIBC、转铁蛋白、短串联重复序列)，而一项研究仅使用了铁蛋白。在其中一项研究中，与对照组相比，喉返神经系统患者的CRP和白细胞介素-6水平较高，证明炎症影响铁的状态，并可能诱发喉返神经系统，但无法确定铁蛋白水平与喉返神经系统之间的联系。

      在第四项研究中，使用血清铁和铁调素在胰岛素抵抗和SDB病之间存在联系，但是这种关系与铁蛋白没有显著性，其中铁调素水平升高被认为更可能与SDB症状相关 。此外，不能仅根据铁蛋白来证明缺铁性贫血和喉返神经综合症之间的联系，例如在两个特定人群 中，其他铁指数如sTR 被认为是更敏感的指标。总体而言，未来使用铁蛋白作为ID生物标志物的研究应包括CRP测量，以避免与炎症和其他铁指标(如sTR)的结果相矛盾。血清铁蛋白水平的另一个限制是它们可能不反映低脑铁水平，这在RLS的病理生理学中起重要作用 。因此，脑铁成像 和脑脊液铁( 已被推荐用于假定的RLS患者亚组，尽管血清铁和铁蛋白水平正常，但他们可能有脑铁转运系统缺陷。从实验研究中也得出了类似的结论，表明在铁调素水平较高的情况下，产前饮酒会导致脑铁水平较低。所有这些发现表明，血清铁蛋白水平不一定是器官特异性免疫缺陷的指标，如RLS和铁功能障碍，如产前酒精暴露。

      在循证医学中，病例报告是最低证据水平的研究，通常被排除在系统文献综述之外。本文的范围审查中纳入了病例报告，这是基于它们在证明个体化临床观察方面的潜力，这反过来可以为未来的联系类型设计提供信息，例如通过确定最合适的研究人群和结果测量。在此，我们强调了在我们的审查中确定的13个案例报告的分析中确定的两个主题。首先，病例表明睡眠障碍的症状通常被报告为非特异性的，并且在缺乏探索性诊断评估的情况下，会导致错误的诊断并阻碍治疗。对于难以描述RLS相关症状的儿科患者尤其如此，这可能导致他们的RLS症状被错误地诊断为多动症。同样，在成人中，多导睡眠图的诊断工作和对阻塞性睡眠呼吸暂停的关注推迟了识别身份是喉返神经系统的根本原因。第二，两份病例报告呼应了仅依靠低铁蛋白来确定RLS症状对铁治疗的反应性的风险。在这两种情况下，铁蛋白水平正常的患者对口服补铁反应良好，其中一名患者在骨髓活检中缺铁。两个病例报告都支持在复杂临床表现的方法学考虑中纳入器官特异性免疫缺陷和/或上下文铁功能障碍概念的必要性。尽管我们的方法被设计成包括尽可能多的研究，但我们的搜索标准仍然导致了一些研究的取消，这些研究的发现非常适合我们的研究背景，三项研究(134–136)表明，在某些患有慢性炎症和发作性睡病的人群中，铁蛋白的增加与RLS有关，这再次支持了将铁蛋白用作ID生物标志物的未来研究应包括CRP测量和审查上下文中的铁状态的建议。这些研究不符合我们的纳入标准，因为他们的受试者没有缺铁状态。此外，两项研究发现乳糜泻和克罗恩病患者的碘缺乏病和喉返神经系统之间存在联系，但由于它们没有提供定量铁指数，因此被排除在我们的分析之外 。最后，一个被排除的病例报告记录了一个SDB和低铁蛋白的儿童，但只有摘要可用 。

      总之，这里分析的大多数研究证实了ID和RLS引发的失眠之间存在联系，并且补充铁对RLS患者有益。对于艾滋病毒携带者、SDB人、GSD人、注意缺陷多动障碍综合症患者和RSD患者，证据有限，但调查结果仍然支持将调查身份作为第一要务的必要性。过度运动性躁动和低/高觉醒能力(H行为) 是大多数这些疾病的共同临床特征，RLS、ADHD-SD、PLMS和RSD之间的临床相似性 表明多巴胺能系统的共同病理生理学，其中铁是重要的代谢辅因子。我们的审查的附加价值是范围界定格式，这使我们能够综合各种类型的可用证据，并确定差距，特别是缺乏成果衡量标准和进一步研究的主题。虽然这种形式允许对这些研究进行定性评估，但方法的多样性不允许进行荟萃分析。为了创造更有力的证据，我们建议采用以下研究议程:

1) 采用新的，例如基于观察的诊断标准，对可能在口头表达症状方面有困难的个体进行标准化的喉返神经系统诊断；例如儿童和老人；

2) 开发用于睡眠/觉醒行为标准化评估的核心结果(包括ID生物标志物、主观和客观测量)和工具；

3) 使用n = 1的研究，其中患者是他们自己的对照，荟萃分析取代了不充分的CTs ，以及

4) 更多的研究特别强调儿科人群。STROBE(加强流行病学观察研究的报告) 、COMET(有效性试验的核心结果测量) 和CONSORT(报告临床试验的综合标准)标准为发展核心组结果和CTs的标准化报告的观察研究设计提供了指导。实验和临床研究中结果测量的进一步协调将进一步阐明睡眠障碍综合征及其与睡眠障碍的关系。

Practice points ：

1. 缺铁参与原发性RLS和继发于肾脏疾病的RLS的发病机制。

2. 缺铁可能与睡眠呼吸障碍、注意力缺陷/多动相关的睡眠障碍、不安份睡眠障碍和一般睡眠障碍有关；因此，应该考虑缺铁。

3. 补铁(特别是静脉补铁)对RLS的症状是有益的。

4. 补铁对睡眠呼吸障碍、一般睡眠障碍和不安分的睡眠障碍的症状可能是有益的。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.smrv.2020.101274

供稿：姝儿

审核：戴西件

排版：静静