攻克“不可成药”的KRAS靶点,谁是“破局者”?

2021
04/14

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艾美达行业研究
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KRAS靶点的作用机制。

作者:粽哥2025


在靶向药物研发成为市场主流之下,涵盖PD-1/PD-L1、VEGF、TNFα、HER2、EGFR、CD20等热门靶点的抗体药物,其中有不少靶点逐渐被攻克成药。


但除此以外,仍有不少靶点未被攻克,例如已经发现60多年的KRAS靶点,目前还没有同靶点抑制剂获批上市,因此也被称为“不可成药的靶点”。


不过,随着百济神州与跨国巨头安进(Amgen)公司合作研发的AMG 510(sotorasib)即将获批上市,KRAS靶点不可成药的历史逐渐被打破。与此同时,研发KRAS抑制剂的“后来者”也陆续传来利好消息,引发强烈关注。

KRAS靶点的作用机制


RAS是最早被发现的人类致癌基因,三分之一的癌症都有RAS基因发生突变。目前已知的RAS家族有HRAS、KRAS和NRAS“三兄弟”,分别定位于11、12、1号染色体。


自1982年麻省理工的RobertA. Weinberg团队发现了HRAS基因后,KRAS和NRAS也陆续被发现。在人类肿瘤中,KRAS突变是最为常见的,约占85%,NRAS和HRAS分别占12%和3%。


据公开信息显示,KRAS基因突变出现在约90%的胰腺癌中,36-40%的结肠癌中,27%的胆管癌中,17%的肺癌患者中(大多为非小细胞肺癌NSCLC)。

不同类型肿瘤KRAS突变比例 来源:Pubmed,国金证券研究所


KRAS是最常见的RAS突变类型,而KRAS基因突变又有不同的亚型,有97%发生在12号或13号氨基酸残基,包括KRAS-G12C、KRAS-G12A、KRAS-G12D、KRAS-G12V和KRAS-G13等。其中,G12突变概率最高


据公开信息显示,全球每年有10万多人患者新确诊为KRAS G12C突变癌症。同时,据国金证券预计,2019年我国KRAS突变患者约为30万人,其中G12C突变患者约为6万人。目前全球在研的小分子抑制剂也多是针对KRAS G12C突变型,例如AMG 510、MRTX849、LY3499446等。


之所以针对KRAS G12C突变型开发小分子抑制剂,主要是由于直接针对KRAS靶点开发小分子抑制剂的难度极高,这与KRAS靶点的作用机制有关。

KRAS靶点作用机制 来源:Pubmed,国金证券研究所


根据国金证券研报显示,K-Ras(Kirsten Rat Sarcoma Viral Proto-Oncogene;KRAS)属于小GTP酶家族,是一种GTP结合蛋白,可以激活酪氨酸激酶受体从而传递细胞信号。正常情况下,KRAS像一个开关,可以在两种状态下自由切换,分别与GDP/GTP结合,从而决定细胞信号通路是激活还是关闭。KRAS突变会使其更倾向于停留在GTP结合状态,从而不断激活下游靶点如RAF、MEK及ERK等,使得细胞不断增殖、分化、形成肿瘤。


理论上,设计小分子靶向占据GTP结合位点,就可以使KRAS稳定在失活构象。但是由于KRAS蛋白表面非常光滑,且仅有一个与GTP结合的位点,再加之其与GTP的亲和力非常强,细胞中GTP浓度非常高,使得直接靶向GTP结合位点的抑制剂极难发挥作用。


因此,目前全球在研的小分子抑制剂多是针对KRAS G12C突变型,既然有成药的可能性,那就预示着KRAS靶点的“不可成药”历史即将被改写。

“不可成药”的KRAS靶点将被攻克


尽管KRAS靶点成药难度大,但经过人类几十年的研发努力,相关靶向药物即将取得新的突破,KRAS靶点的“不可成药”历史将被彻底改写。


目前,全球已经有多款KRAS 靶点抑制剂在研发当中,包括安进/百济神州的AMG 510 、 Mirati Therapeutics Inc.研发的MRTX849、勃林格殷格翰公司研发的BI 1701963等,在研适应症包括结直肠癌、NSCLC、胰腺癌、晚期实体瘤等多种肿瘤。


其中,研发进度最快的是AMG 510,已经在美国申报NDA,预计不久将获批上市。除此以外,BI 1701963、MRTX849则分别处于临床I期、临床Ⅰ/Ⅱ期阶段。


全球临床阶段KRAS靶点在研药物 来源:Pubmed,公司招股书,FDA,国金证券研究所


1、安进:AMG 510(sotorasib),NDA阶段


AMG510是在2019年由安进和百济神州合作研发的一种小分子抑制剂,通过将KRAS-G12C锁定在不活跃的GDP结合状态,从而特异性地、不可逆地抑制KRAS-G12C突变。


据安进公布的关于AMG 510Ⅱ期试验结果显示,使用AMG 510的患者客观缓解率可达37.1%,疾病控制率达80.6%,无进展生存期为6.8个月。


正常调控及KRAS突变调控(来源:Amgen官网)


2020年12月,美国FDA授予AMG 510突破性药物资格(BTD)和实时肿瘤学审查资格(RTOR)。同时,安进向美国FDA提交AMG510的申请上市,用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这些患者此前至少接受过一种全身治疗。


2021年1月12日,国家药监局将AMG 510纳入突破性疗法。在国内拟开发适应症为治疗既往接受过至少一种系统性治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。


2、Mirati公司:MRTX849,临床Ⅰ/Ⅱ期


MRTX849是Mirati Therapeutics公司研发的一款针对KRAS-G12C突变体的特异性优化口服抑制剂,与KRAS-G12C不可逆共价结合,具有高度选择性。


在2019年10月举办的第31届国际分子靶标与癌症治疗大会上,Mirati公司公布了MRTX849-001的1/2期临床试验结果,在治疗携带KRAS-G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)患者时表现出可喜的安全性和抗癌活性。



3、勃林格殷格翰:BI 1701963,临床I期


正如前文所言,在众多KRAS突变类型中,除了KRAS-G12C基因突变能促进肿瘤生长以外,还有G12A、G12D、G12V和G13等。


勃林格殷格翰公司研发的BI 1701963是一款泛新型口服KRAS抑制剂,能通过与SOS1结合来抑制KRAS。该药通过将RAS绑定的GDP交换为GTP,SOS1能够帮助激活KRAS。对SOS1的选择性抑制是一种治疗概念,无论KRAS突变类型如何,均可实现KRAS阻断。


根据临床前研究数据表明,泛KRAS抑制剂可以抑制多种G12和G13 KRAS基因突变型肿瘤的生长(最常受影响的蛋白质残基)。此外,这款化合物对存在KRAS基因突变的癌细胞系具有选择性。
目前,BI 1701963正处于临床I期试验。同时,勃林格殷格翰也已经启动ChinaKey项目,将中国全面纳入到各治疗领域的全球早期临床开发项目(I期试验和II期试验)当中。


多方案推进KRAS靶点成药


除了单药研究以外,KRAS靶点与SHP2抑制剂或者PD-1单抗等联合疗法、PROTAC降解成药等,都在多方案推进KRAS靶点成药。


一方面,由于KRAS靶点位于EGFR、SHP2等下游,RAF、MEK、ERK等上游,因此能与这些靶点联用,发挥协同治疗的优势。例如,KRAS靶点与EGFR TKI联用(厄洛替尼)、与SHP2抑制剂联用(TNO155)、与CDK4/6抑制剂联用(abemaciclib)等。


全球KRAS靶点药物联合疗法 来源:Pubmed,Clinicaltrials,国金证券研究所


以KRAS靶点与SHP2抑制剂联合治疗为例。之所以两者能进行联合治疗,主要是由于SHP2靶点位于EGFR等RTK下游,KRAS靶点上游。


比如,百济神州/安进研发的AGM 510与SHP2抑制剂RMC-4630联合治疗KRAS-G12C突变的晚期实体瘤、MRTX849与TNO155联合疗法、加科思公司自主研发的KRAS-G12C抑制剂JAB-21000与SHP2抑制剂联用等,都在研发当中。


目前,MRTX849与TNO155联合用于患有KRAS-G12C突变的晚期实体瘤患者治疗,处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。同时,由RevolutionMedicines公司研发的RMC-4630是口服的SHP2变构抑制剂,对SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用,如KRAS-G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等。细胞学研究显示,AMG 510与SHP2抑制剂联合治疗KRAS-G12C肿瘤有不错的协同作用,疗效优于其他组合。


另外,KRAS靶点PD-1单抗的联合疗法,也备受关注。


据公开信息显示,实验发现,AMG510完全消除动物体内肿瘤的疗效依赖于动物体内T细胞的存在,这意味着可进一步提高T细胞抗肿瘤活性的抗PD-1疗法可能与AMG510产生协同效应。PD1与510同用有抗癌机制互补,安进公司也将会启动AMG510联合PD1的临床试验。


另一方面,由于被称为“破解不可成药靶点神器”的PROTAC技术,能够降解缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的难以成药蛋白,也成功攻克了KRAS靶点的“不可成药”特性。


2020年4月10日,Arvinas公司创始人CREW及其团队开发了降解KRAS-G12C突变体的PROTAC分子LC-2,能快速降解不同纯合体和杂合体肿瘤细胞中的KRAS-G12C,也即将开启临床试验探索。


国内在研KRAS药物管线较少,百济、贝达进展可期


目前,国内在研的KRAS相关药物的企业相对较少,研发进度靠前的是百济神州的AMG 510、贝达药业的BPI-421286、加科思的等。


正如前文所言,百济神州与安进合作研发AMG 510目前已经处于上市审批阶段,预计很快将获批上市。


贝达药业研发的BPI-421286胶囊(一种新型强效、高选择性的共价不可逆KRAS-G12C口服小分子抑制剂),2021年4月6日获国家药监局批准临床,拟用于携带KRAS-G12C突变的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。

BPI-421286作用机理图,来源:贝达药业官网


根据临床前数据显示,BPI-421286体内外生物学活性一致,能有效抑制携带KRASG12C突变肿瘤细胞的增殖,并在多种携带KRASG12C突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。BPI-421286有望提供一种新的分子靶向治疗方法,使携带KRASG12C突变的肿瘤患者受益。


另外,加科思目前拥有JAB-21000、JAB-22000及JAB-23000三个KRAS抑制剂项目,分别用于抑制带有G12C、G12D及G12V突变的KRAS。这些药物将初步开发用于治疗胰腺癌、CRC及NSCLC。


加科思的临床阶段候选药物 来源:公司2020年财报


目前,JAB-21000的美国实验处于IND申请阶段,预计2021年第三季度进行首例患者入组,中国试验已经于2021年3月提交IND申请,预计2021年第四季度进行首例患者入组;JAB-22000处于先导化合物优化阶段,预计于2022年至2023年提交IND申请;JAB-23000处于苗头化合物至先导化合物阶段,预计于2023年至2024年提交IND申请。


结语



总体而言,由于KRAS突变的肿瘤患者仍然缺乏有效的治疗方案,存在巨大未被满足的临床需求,发展前景非常大。正因如此,随着KRAS靶点药物研发管线越来越多,曾被称为“不可成药”的KRAS靶点,如今也逐渐被攻克。


从研发进度看,百济神州与安进合作研发的AMG 510将成为首个KRAS“神药”,Mirati、勃林格殷格翰和强生等紧随其后。


国内方面,虽然在研的KRAS药物管线较少,但贝达药业的BPI-421286已经获批临床。同时,虽然加科思的研发进度较慢,但却是国内布局KRAS药物研发最多的企业。



*声明:本文由作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表艾美达行业研究立场。本号内容仅出于传递更多信息之目的。



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关键词:
KRAS,抑制剂,AMG,GTP,靶点,肿瘤,研发

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