第106期：神经退化与生物钟

本期由姝儿分享Suzane Hood 等人2017年发表Front Aging Neuri上的一篇题为“ Neurodegeneration and the Circadiian Clock”的文章。昼夜节律与神经退行性疾病

随着全球预期寿命的增加，神经退行性疾病的患病率稳步上升。在世界范围内，阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和亨廷顿氏病(HD)是最常见的神经退行性疾病，并且与卫生保健系统的重大负担相关联。尽管发病机制不同，症状多样，但AD、PD和HD的共同点是昼夜节律的中断，或许多生理和行为过程中近24小时的周期性波动。一项快速发展的研究表明，昼夜节律系统的紊乱先于这些疾病的特征性认知和运动症状的出现，并可能导致其发病。在这里，我们提供了昼夜节律系统与这些疾病之间联系的证据的简明概述，并检查了治疗AD、PD和HD的无环方法。昼夜节律和细胞时钟昼夜节律系统为生物体提供了一种适应性机制，使细胞过程、生理功能和行为与地球上可预测的光和暗的24小时周期相协调。在人类中，熟悉的节律例子包括每天的睡眠和清醒模式；核心体温的升降；心率；血压；以及各种激素的释放，如松果体中褪黑素的夜间激增。当可预测的时间线索被移除时，体内内源性计时系统的存在是清楚可见的，然而这些过程中的近24小时节律仍然存在。

在哺乳动物中，视交叉上核(SCN)容纳着主生物钟，位于视交叉的背侧。来自视黄质下丘脑束的SCN输入提供了关于每日光照的信息，以使内源性时钟与外部环境同步。反过来，SCN通过突触和扩散信号将一天中的时间信息传递给大脑各种区域和器官(如心脏、肺、肝脏和肾上腺)中的一系列外围振荡器。因此，中枢神经系统用于协调全身分布的时钟网络的定时。这种协调对健康和福祉至关重要:昼夜节律失调已经与许多疾病状态有关，包括一些癌症、代谢疾病和情绪障碍，如双相情感障碍和重度抑郁症。如图1所示，昼夜节律计时机制在细胞水平上由一组基因控制，这些基因通过一系列相互作用的负反馈环在大约24小时内调节其自身的转录和翻译。除了调节自身的表达水平外，“时钟”基因还作为其他基因的转录因子，这些基因调节多种功能，包括细胞分裂、代谢、免疫反应和氧化过程。重要的是，bmal1和period基因的突变在果蝇和小鼠中产生加速老化表型，与年龄匹配的野生型对照组相比，组织衰退速度更快，认知功能受损，寿命更短。

阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病的昼夜节律症状

像其他生理过程一样，昼夜节律系统的活动在一生中发生显著变化，随着一些节奏的中断，如睡眠/觉醒周期和激素释放出现在成年人。重要的是，一些与年龄相关的节律紊乱类似于在AD、PD和HD中观察到的昼夜节律紊乱，这将在以下章节中进行综述。在注意到这些相似之处的同时，重要的是要认识到阿尔茨海默病、帕金森病和血液透析患者昼夜节律紊乱的严重程度和发生时间与健康老龄化期间的发生时间存在差异。通过更清楚地区分反映神经退行性过程的节律变化和不一定是病理性的节律变化，我们可能能够更容易地识别疾病的发展，并有可能改善干预和护理的前景。

睡眠/觉醒节奏

睡眠/觉醒节律的紊乱可能是受AD、PD或HD影响的个体中最显著的昼夜节律相关症状。随着这些疾病的发展，夜间睡眠变得越来越零碎，而夜间活动水平和白天嗜睡增加。在严重的情况下，白天和晚上的活动和睡眠时间差别很小。这些观察到的人类休息/活动模式整合不良的现象与每种疾病状态的动物模型是平行的。此外，行为睡眠障碍，如不宁腿综合征和快速眼动行为障碍(RBD)与帕金森病高度共病。总之，正常睡眠/觉醒节律和睡眠质量的下降被认为是这些疾病最具破坏性的症状之一，并对生活质量产生深远的负面影响。

此外，它们被认为是将神经退行性疾病患者送入寄宿护理机构的主要原因。

褪黑激素和皮质醇节律

已经记录了在AD、PD和HD中褪黑激素和皮质醇释放的昼夜节律的紊乱。两者的共同点是褪黑激素节律变平，因此相对于健康的、年龄匹配的对照，正常的夜间峰值被抑制。在表现出痴呆的临床前认知症状的个体中也观察到夜间褪黑激素释放的峰值下降，这种下降似乎与日间嗜睡水平呈正相关。也观察到了皮质醇释放节律的变化，尽管这些变化与褪黑激素相比有所不同。正常的皮质醇节律在清晨上升，峰值出现在接近清醒时，最低点出现在傍晚。在疑似阿尔茨海默病或痴呆的个体中观察到这种节律的微小变化。在帕金森病和帕金森病中，皮质醇释放的日模式保持有节奏，然而皮质醇释放的总日量是升高的。核心体温节律人体核心体温节律在白天上升，在傍晚达到峰值，然后在夜间下降，在清晨达到最低点。对患有阿尔茨海默病的个体的研究表明，这种节律的峰值延迟并且其振幅降低。在帕金森病中，只有节律的振幅似乎降低了。这种变化归因于相对于健康的年龄匹配的对照的峰值体温的降低。高清啮齿动物模型中也记录了温度节律幅度的显著降低。

情绪和行为节奏

据报道，随着神经退行性疾病的进展，情绪和情绪波动的节奏会出现。这种“日落综合征”包括每天在傍晚或傍晚达到高峰的焦虑、情绪波动和攻击性增加的模式。这种综合征没有被正式认为是一种临床疾病——事实上，对于它包括什么样的行为特征，以及在一天的这个时间内增加的行为障碍是否真正反映了一种临床现象或混杂的影响，例如来自护理人员的报告偏差。然而，许多报告表明，一小部分但显著比例的老年痴呆症患者确实表现出可预测的行为和情绪障碍的昼夜模式，特别是在那些有严重症状的患者中。导致焦虑行为表现的因素尚不清楚，但一些证据表明，这种模式不是睡眠缺失的直接后果。

神经退行性疾病与时钟基因表达来自患有AD、PD或HD的个体以及每种疾病状态的动物模型的证据表明bmal1和per2表达节律的异常。在阿尔茨海默病中，bmal1基因表达的变化模式是复杂的。在几个脑区和外周组织中，bmal1 mRNA表达保持节律性；然而，与健康对照组相比，这些组织之间的时间相位关系不同。在松果体中，bmal1、per1和cry1 mRNA的节律丢失。在帕金森病中，血细胞中bmal1转录节律的振幅减弱。此外，帕金森病的啮齿动物模型表现出节律性per2基因和PER2蛋白表达在SCN控制下游的几个脑区和外周组织中减弱。例如，纹状体多巴胺能神经支配的丧失会破坏该区域PER2蛋白的节律性表达。类似地，在HD的啮齿动物模型中，中枢和外周组织中per2基因表达的正常节律被破坏

FAUL TY生物钟会导致神经退行性疾病吗？

鉴于神经退行性疾病中普遍存在节律异常，昼夜节律紊乱越来越被视为神经退行性疾病的先兆。与这一想法一致，一些前瞻性研究已经确定了过度的日间嗜睡、日间活动碎片化(Tranah等人，2011年)和睡眠行为障碍；作为与痴呆相关的阿尔茨海默病、帕金森病和认知障碍的独立预测因子。就RBD而言，绝大多数受影响的个体似乎有患帕金森病或相关突触核蛋白病的风险，特别是如果还表现出额外的非运动风险因素。这些昼夜节律的中断是神经退化影响大脑和外围时钟机制的结果，还是内源性时钟功能失常直接导致疾病进展？     

很明显，正常昼夜节律的长期破坏通过对基因转录和促炎过程的广泛影响等机制对健康产生各种负面影响，这可能会加剧这些病理的进展。然而，许多发现表明，昼夜节律系统实际上可能在神经退行性疾病的病因中起着更直接的作用。例如，bmal1和per1的单核苷酸多态性与PD风险增加有关。此外，时钟基因调节与神经认知障碍如阿尔茨海默病直接相关的其他基因的表达。例如，早老素-2基因，其调节β淀粉样肽的水平并与家族性早发性阿尔茨海默病相关，在SCN中有节奏地表达。在外周组织中，CLOCK:BMAL二聚体通过转录和转录后机制调节早老素-2的表达。这些发现表明时钟基因和赋予神经退行性变风险的分子因素之间存在因果联系。然而，据我们所知，还没有实验研究表明时钟基因的操纵会影响早老素-2在大脑中的表达。      

尽管支持这种可能性的证据并不完全一致，但脊髓神经自身的退行性改变可能在这些疾病状态中起作用。对阿尔茨海默病患者脑组织的一些死后研究表明，下丘脑组织(包括脊髓神经网络中的细胞)缺失，神经肽AVP和VIP的表达减少，和褪黑素受体MT1表达的减少。与对照组相比，高密度啮齿类动物模型的脊髓刺激神经细胞自发放电减少，但SCN细胞数量没有变化。虽然协调的SCN细胞放电似乎作为衰老的正常部分而减少，但在高清啮齿动物模型中，这种减少发生在过早年轻时(3个月)。鉴于其他下丘脑结构在AD、PD和HD中退化，主时钟的结构变化可能是每个疾病状态下组织破坏的渐进过程的结果，而不是在疾病发作之前。然而，主时钟的任何功能障碍都可能通过对外围振荡器的下游影响而恶化这些疾病的症状。与这一观点一致，人类脑脊液中β淀粉样肽的水平与睡眠碎片呈正相关。

令人信服的证据表明，昼夜节律系统可能通过参与调节细胞对氧化应激的反应而导致神经退行性疾病状态。氧化应激被怀疑是在AD、PD和HD中观察到的神经元损伤、细胞死亡和线粒体功能障碍的因果因素。时钟基因，如bmal1，通过抗氧化反应元件转录因子的下游调节直接参与细胞抗氧化反应。与年龄匹配的野生型对照相比，选择性敲除bmal1或period基因(per1和per2)的啮齿类动物在组织中表现出明显更高的氧化损伤率。昼夜节律钟也可以通过褪黑激素的节律性释放来调节氧化应激，褪黑激素是一种有效的自由基清除剂。这些发现表明，分子钟的异常运行可能会创造细胞条件，代谢和DNA复制的有害副产物由此积累，线粒体损伤可能会发展。反过来，这些条件可能会促进神经退行性疾病状态的发病机制。

神经退行性疾病的昼夜节律干预

如果昼夜节律系统确实是神经退行性疾病的一个因素，那么针对昼夜节律时钟的治疗干预可以减轻症状，甚至可能延缓疾病本身的进程。为此，已经研究了许多针对阿尔茨海默病、帕金森病和血液透析的昼夜节律疗法。这种干预最常探索的例子之一是使用强光疗法。以前的证据表明，机构中的老年人可能每天很少暴露在强光下，特别是那些有严重痴呆症症状的人。鉴于光照在调节主时钟定时方面的深远影响，许多研究评估了定时强光照射是否对神经退行性变或其症状有任何有益影响。迄今为止，结果喜忧参半。总的来说，定时光照似乎适度改善了神经退行性疾病患者的昼夜节律系统的调节。就阿尔茨海默病而言，据报道，每日定时暴露在强光下对患有阿尔茨海默病的老年人的活动节律的巩固有一些积极但短暂的益处和严重痴呆症。在帕金森病中，每日光照通过减少日间嗜睡和增加日间活动来改善睡眠/觉醒节律。然而，目前尚不清楚定时曝光是否会随着时间的推移降低认知或运动技能的下降。虽然光暴露疗法已经在患有阿尔茨海默病或帕金森病的个体的日常生活活动中产生了一些短期的改善，但是还没有足够的证据来推断这种干预的任何长期的认知或运动益处。

褪黑激素的定时给药已被用于研究其在阿尔茨海默病、帕金森病和血液透析中的治疗潜力

如体外和动物模型所示，褪黑激素具有抗氧化和凋亡特性，并似乎阻止形成α-突触核蛋白聚集路易体的主要蛋白成分。然而，在人体随机对照临床试验中，褪黑激素补充剂对睡眠质量和活动节律的影响是不一致的。在帕金森病患者中，每日剂量的褪黑激素并不能改善睡眠质量，但与睡眠自我报告措施的改善有关。在涉及疑似阿尔茨海默病患者的试验中，在一些病例中观察到睡眠质量的适度改善(减少睡眠潜伏期，提高睡眠效率)和总睡眠时间的增加，特别是当褪黑素治疗与每日强光疗法相结合时。然而，其他试验未能确定对活动的昼夜节律、睡眠或认知症状的任何影响。据报道，褪黑激素补充剂对与日落综合征相关的行为有有益的作用，但在随机对照试验中没有一致发现这种作用。

缺乏定时光暴露和褪黑激素给药改善AD、PD和HD的非昼夜症状的证据似乎会破坏昼夜节律系统对这些神经退行性疾病的病因有贡献的观点。然而，很可能试验中的一些方法不一致导致了这些不确定的发现。例如，评估光暴露的研究在所使用的光的强度方面有显著的差异；曝光时间；和临床特征。同样，剂量、给药时间和研究样本特征的可变性可能导致了关于褪黑激素影响的研究结果的不一致。此外，据我们所知，还没有纵向研究评估无环干预是否能缓解神经退行性疾病症状的长期进展。仔细考虑这些方法的细节，并纳入长期随访间隔，将有利于未来研究的设计。由于神经退行性疾病的昼夜节律特征可能反映了来自主时钟的SCN控制下游组织振荡器的去同步化，治疗干预的另一个途径涉及昼夜节律夹带中定时食物输送的强大影响。昼夜节律系统在健康衰老的过程中保持对食物的敏感性作为时间线索。     鉴于定时食物输送是一种非常有效的zeitgeber，不会通过SCN发挥其夹带作用，定时进食或代谢线索可能有助于重新同步中断的昼夜节律时间。事实上，一些证据表明，疑似阿尔茨海默病或相关痴呆患者的食物摄入模式随着疾病的进展而变化。例如，与没有AD症状的老年人相比，有AD症状的机构老年人倾向于在下午和晚上消耗更少的食物，早餐成为一天中提供最大能量摄入的主要膳食。最近的研究表明，限制进食时间可以缓解神经退行性变的一些昼夜症状。与野生型对照组相比，在R6 2号啮齿动物模型中，在光照阶段限制食物进入6小时的窗口恢复了肝脏的运动活动节律，并改变了时钟基因表达模式。与野生型对照组相比，暗期限制性喂养计划的使用似乎也延迟了R6/2小鼠高密度表型的发育开始，并增加了核心体温。使用阿尔茨海默病和帕金森病的动物模型进一步研究定时限食的效果将是有价值的。

结论

综上所述，越来越多的证据强烈暗示昼夜节律系统在AD、PD和HD的发病和表达中的作用。对正常节律过程的破坏越来越被认为是这些疾病状态的特征，并且这些破坏可以作为发展成病理的早期指标。在分子水平上，时钟基因调节许多直接导致神经退化的基因和生化过程。虽然目前尚不清楚昼夜节律系统是否在发病机制中起因果作用，但进一步的研究可能会阐明这种关系。关于这一主题的知识的进步可能会促进筛选工具的发展，以识别处于神经退行性变早期阶段的个体，并可能打开治疗干预的新领域。鉴于未来几年神经退行性疾病的发病率预计会增加，这些进展将是及时和受欢迎的。

供稿：科普与科研

审核：戴西件

排版：静静

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