第108期：帕金森病和睡眠/觉醒障碍

本期由姝儿分享Keisuke Suzuki等人2015年发表Curr Neurol Neurosci Rep上的一篇题为“Parkinson’s Disease and Sleep/Wake Disturbances ”的文章。

摘要

睡眠障碍是帕金森病患者常见的非运动特征。早期诊断和适当的管理对于提高患者的生活质量是必不可少的。除了与年龄相关的睡眠变化之外，睡眠障碍还可能由多种因素引起，如夜间运动症状(僵硬、静止性震颤、运动障碍、迟发性运动障碍和“疲劳”现象)、非运动症状(疼痛、幻觉和精神病)、夜尿症和药物治疗。涉及脑干的疾病相关病理学和负责调节睡眠结构和睡眠/觉醒周期的神经递质系统(去甲肾上腺素、血清素和乙酰胆碱)的变化在出现过度日间嗜睡和睡眠障碍中起作用。此外，筛查睡眠呼吸暂停综合征、快速眼动睡眠行为障碍和不宁腿综合征在临床上很重要。利用帕金森病睡眠量表-2进行问卷调查评估有助于筛查帕金森病相关的夜间症状。在这篇综述中，我们将重点放在目前对帕金森病睡眠障碍的理解和管理上。

引言

睡眠障碍是帕金森病常见的致残性非运动特征，对健康相关的生活质量有不利影响。帕金森病睡眠障碍的原因是多因素和重叠的(表1)。据报道，帕金森病患者睡眠障碍的患病率因研究人群和方法的不同而不同，数值范围约为40%至90%。睡眠障碍的频率随着疾病的进展而增加，反映了夜间运动和非运动症状对睡眠的影响；然而，睡眠障碍可以在睡眠障碍的任何时候发生，这可能预示着更多非运动症状的并存和生活质量的下降。睡眠障碍也与早期帕金森病患者生活质量下降有关。令人惊讶的是，在一项检查非运动症状的多中心国际研究中，大约一半的帕金森病患者没有发现睡眠问题，如失眠和白天嗜睡。一些帕金森病患者在早上醒来和服药前表现出运动改善。这种现象被称为睡眠益处，在33-55%的帕金森病患者中有报道；然而，潜在的机制和相关因素仍然不清楚。因此，全面评估帕金森病患者的睡眠障碍并调查其可能的原因对提高患者的生活质量至关重要。本文讨论了与帕金森病相关的睡眠障碍，并提供了帕金森病共病原发性睡眠障碍的新信息，如快速眼动睡眠行为障碍(RBD)、不宁腿综合征(RLS)和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)。

帕金森病睡眠障碍的原因 

与帕金森病相关的多种因素和条件与帕金森病患者的睡眠障碍有关(表1)。与疾病相关的病理变化包括丘脑皮层觉醒受损和用于维持睡眠/觉醒和快速眼动睡眠的脑干调节中心退化，导致白天过度嗜睡和失眠。此外，睡眠结构可能因脑干疾病相关的变化而改变；基底前脑和脑干的胆碱能神经元变性，包括脚桥核和蓝斑的去甲肾上腺素能神经元，导致快速眼动睡眠和RBD减少。中缝核5-羟色胺能神经元的缺失与慢波睡眠百分比的降低有关。睡眠障碍还源于夜间运动症状、精神症状、痴呆、药物使用、昼夜节律睡眠障碍和共病的原发性睡眠障碍，如睡眠障碍综合症、喉返神经综合症和RBD症。对于帕金森病相关的睡眠障碍，目前还没有确定的治疗方法。除了夜间运动症状、失眠、噩梦和多巴胺调节障碍综合征之外的睡眠问题可能对多巴胺能治疗没有很好的反应；然而，增加夜间运动症状的严重程度，如僵硬、运动迟缓和静息性震颤，可受益于增加就寝时多巴胺能治疗的剂量或在就寝时引入多巴胺能治疗。 

相比之下，夜间精神症状，包括幻觉和精神病，可以通过减少睡前多巴胺治疗剂量或添加抗精神病药物来有效治疗。表2显示了帕金森病患者睡眠障碍的治疗方法。 帕金森病患者睡眠障碍及其与病程的关系：在帕金森病患者中，在存在各种夜间运动和非运动问题以及涉及睡眠结构的疾病相关变化的情况下，预计总睡眠时间和睡眠效率会减少，第1和第2阶段睡眠会增加，慢波睡眠会减少。

白天过度嗜睡是帕金森病中常见的睡眠问题，发作性睡病患者的脑脊液食欲素水平降低，发作性睡病是一种以白天嗜睡、猝倒、催眠幻觉和睡眠瘫痪为特征的睡眠障碍。多重睡眠潜伏期试验(MSLT)显示较短的睡眠潜伏期和在睡眠开始后15分钟内出现快速眼动睡眠，称为睡眠开始快速眼动期。在帕金森病患者中观察到下丘脑食欲素水平降低和食欲素神经元丢失与疾病进展相关。在临床上，所有的多巴胺能药物对帕金森病患者都有镇静作用。

据报道，3.8%至22.8 %的帕金森病患者在开车时突发睡眠事件。在ESS评分较高(≥10)的患者中，突发睡眠发作的频率增加[25，27]；因此，对睡眠障碍患者的突发睡眠事件进行筛查是很重要的。然而，人们应该意识到，患者有时无法识别突发睡眠事件。

快速眼动睡眠行为障碍

01 特发性RBD病和帕金森病相关疾病，其特征是在快速眼动睡眠和做梦行为中失去正常的肌肉无力。临床表现包括发声，如说话和喊叫，快速眼动睡眠期间的暴力、攻击性复杂行为，以及生动、不愉快和暴力的梦，这些梦会对患者或床伴造成与睡眠相关的伤害。RBD病和神经退行性疾病之间存在联系，观察表明，29名特发性RBD病男性患者中有38 %在RBD发病后12.7±7.3年出现帕金森病。最初研究的16年更新提供了81 %的特发性RBD向神经退行性疾病的转换率(13pd；3路易体痴呆(DLB)；多系统萎缩(MSA)；痴呆；和阿尔茨海默病(AD)伴路易氏病病理。在12年的随访中，44名RBD患者中有82 %出现神经退行性疾病(16例帕金森病、14例DLB病、1例多发性硬化和5例轻度认知障碍)。93名特发性RBD病患者中有28 %出现神经退行性疾病。RBD受试者神经退行性疾病的估计风险在5年随访时为17.7 %，10年随访时为40.6 %，12年随访时为52.4 %。此外，当包括轻度认知障碍时，RBD患者神经退行性疾病的风险在5年时为33.1 %，10年时为75.7 %，14年时为90.9%。在一项包括172名伴有或不伴有神经系统疾病的患者的临床病理学研究中，神经病理学诊断为路易体病(n= 77)、路易体病和AD合并(n=59)、MSA (n=19)、AD (n=6)、进行性核上性麻痹(n=2)和其他(n=9)，表明在与神经退行性疾病相关的RBD患者(n = 170)[50]中，突触核蛋白病的比例较高(94 %)。综上所述，这些纵向研究表明，特发性RBD具有发生突触核蛋白病的巨大风险，特别是路易体相关疾病，如帕金森病和DLB病。而RBD的缺乏与磁共振成像上的阿尔茨海默病样萎缩模式和增加的磷酸τ负荷相关。

患有特发性RBD病的受试者具有积极的做梦行为家族史，特发性RBD病的潜在危险因素包括共病抑郁症和抗抑郁药使用、缺血性心脏病、吸烟、头部损伤、农药暴露和农业。胆碱能和单胺能脑干核团的参与，包括脚桥核、背侧被盖核、背侧下核和蓝斑，以及涉及边缘系统和新皮质的神经元网络被认为有助于RBD病的发生。RBD患者能够回忆起他们在异常行为发生时醒来时的梦的内容，尽管第二天中午可能会忘记细节。同样值得注意的是，在患有严重睡眠呼吸暂停综合征的患者中，呼吸暂停诱发的觉醒可以模仿RBD的症状。

特发性RBD病患者表现出临床特征和异常检测结果，包括嗅觉障碍；视觉颜色障碍；微妙的运动迹象；站立后收缩压下降增加；认知障碍，如注意力、执行功能、学习能力和视觉空间能力的缺陷；心脏自主神经功能障碍，包括心跳间心率变异性降低和心脏MIBG闪烁显像的摄取；和黑质的充血。在对一名特发性RBD患者的随访正电子发射断层扫描研究中，除了RBD症状发作后1年左后壳核轻微减少外，黑质纹状体突触前多巴胺能功能几乎正常，但在RBD发作后3.5年每年减少4–6%。在一项对43名特发性RBD受试者进行的为期2.5年的随访研究中，在基线时纹状体多巴胺转运体摄取和/或黑质充血减少的所有受试者中，8名受试者出现神经退行性疾病(5例帕金森病、2例DLB病和1例多发性硬化)，而在基线时神经成像结果正常的特发性RBD受试者仍无疾病。

在特发性RBD出现临床上明显的帕金森病之前，在帕金森病诊断前2年，统一的帕金森病评定量表运动评分> 4可以预测前驱帕金森病的敏感性为88 %，特异性为94 %，其他定量运动检查可以更早发现帕金森病。在一项横断面研究中，在特发性RBD患者中检测到细微的步态变化、步幅间变异性增加以及节律性和速度降低，这可能是预测帕金森综合征的早期迹象。

帕金森病患者的RBD频率为15-60%，RBD症状随时间变化。使用阵发性睡眠性心动过速进行诊断时，RBD频率会增加，因为阵发性睡眠性心动过速可检测到轻度的RBD和异常行为，而患者在醒来时并不记得这些。在多达一半的帕金森病患者中，RBD先于帕金森病的运动表现。与非组的帕金森病患者相比，非前一亚组的统一帕金森病评分量表第一部分评分显著较高，生活质量评分较低，快速眼动期呼吸暂停低通气指数较低。

与RBD非先行组相比，RBD先行组具有更高的帕金森病发病年龄、更短的帕金森病持续时间和更低的左旋多巴当量剂量。帕金森病患者的RBD共病与帕金森病的不同特征有关，包括无运动刚性表型、跌倒频率增加、对多巴胺能药物反应差、直立性低血压和色觉受损。在50 %的特发性RBD患者和73 %的RBD帕金森病患者中发现轻度认知障碍，而在11 %的无RBD的帕金森病患者和8 %的轻度认知障碍对照受试者中观察到轻度认知障碍。在特发性RBD病患者和RBD病患者中，轻度认知障碍的出现增加。RBD与药物敏感性帕金森病患者的轻度认知障碍有关。患有RBD病的帕金森病患者比没有RBD病的患者有更严重的阶段、更差的睡眠质量和更频繁的日间嗜睡。帕金森病患者出现RBD也与较差的生活质量有关，并且非运动症状如抑郁、疲劳和睡眠障碍的频率增加。研究显示，与没有RBD和健康志愿者的帕金森病患者相比，RBD病患者在蓝斑/蓝斑下区域的信号强度降低，蓝斑/蓝斑下区域参与快速眼动睡眠期间的张力控制。

不宁腿综合征

RLS是一种感觉运动障碍，以腿部不愉快的感觉为特征。四个基本标准包括移动腿的冲动，在休息或不活动期间症状开始或恶化，通过运动缓解，以及主要发生在晚上或晚上而不是白天。此外，RLS对日间功能和睡眠问题的影响被添加到最新的ICSD-3。然而，这些喉返神经系统标准适用于一般人群，目前没有针对帕金森病患者的喉返神经系统标准。由于在两种疾病中观察到的多巴胺能功能障碍和对多巴胺能药物的良好反应，老年和年轻的帕金森病发病年龄都与RLS共病有关。报告研究61 %的RLS阳性帕金森病患者中，与移动腿的冲动和不愉快感觉有关的症状与疲劳有关。许多帕金森病患者患有与帕金森综合征相关的运动躁动和感觉症状；这些症状可能类似于喉返神经系统，帕金森病的多巴胺能治疗可能暴露亚临床喉返神经系统。两项研究发现帕金森病患者的喉返神经系统患病率没有显著增加。

睡眠呼吸暂停综合与非打鼾对照组相比，呼吸暂停低通气指数(AHI)小于5的习惯性打鼾者白天嗜睡更频繁，在AHI指数≥5的受试者中，22.6 %的女性和15.5%的男性报告经常嗜睡。在帕金森病患者中，睡眠期间与帕金森综合征相关的上气道功能障碍可能导致打鼾和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。与对照组相比，帕金森病患者打鼾的频率可能较高，与健康对照组相比，OSA在帕金森病患者中并不普遍，15-40%的帕金森病患者报告了中度至重度睡眠呼吸障碍(AHI≥15)的患病率。帕金森病患者不经常出现中枢性睡眠呼吸暂停。与50名住院对照组(27对40 %)相比，100名帕金森病患者(50名未选患者和50名因嗜睡而转诊的患者)睡眠呼吸障碍(AHI >5)的发生率较低。此外，在帕金森病组，睡眠呼吸暂停与日间嗜睡、夜尿症、抑郁、认知障碍或心血管事件无关。另一项研究了55名帕金森病患者OSA的频率和严重程度，并与睡眠心脏健康研究(n=6，132)的大样本标准数据进行了比较，发现帕金森病患者OSA的风险没有增加(AHI 5–14.9，帕金森病29.1 %，对照组28.6%；AHI 15-29.9，10.9对11.7%；AHI ≥30，3.6 vs. 6.1 %)。与OSA对照组相比，在OSA患者中观察到轻度的夜间去饱和现象，对OSA的交感神经反应迟钝；这可能表明这些自主神经紊乱可以保护帕金森病患者免于心血管疾病。疾病的严重程度并不普遍与OSA的严重程度相关。

结论

我们在此回顾当前对帕金森病患者睡眠问题的认识。管理层应考虑睡眠问题对运动和非运动症状以及生活质量的影响。

供稿：科普与科研

审核：戴西件

排版：静静

原文链接：https://sci-hub.ren/10.1007/s11910-015-0525-5

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