老年人的药效学和药代动力学研究及其围术期意义

2021-04-13 米勒之声

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从术前用药开始，应研究药剂师（或其他卫生专业人员，如护士）和计算机化的决策支持系统对用药史的正确性和完整性以及对围术期达到最佳的药理作用的影响，以期改善诸如住院时间、谵妄、可能的并发症和死亡率等预后指标。

刘岗教授翻译林菁艳博士审核

综述目的

随着人口老龄化，越来越多新的麻醉和手术方法允许对老年人进行手术和其他干预。

老年人的药代动力学和药效学与轻、中年人不同。然而，临床研究经常忽视老年人群。本文主要综述了多种疾病、以及药代动力学和药效学改变的后果及其对麻醉的影响。

最近的发现

基于生理学的药代动力学和药效学建模可以作为更好地理解年龄对麻醉用药物影响的一种选择。然而，充分描述老年患者特征是困难的。

总结

对老龄化人口中药物效应的进一步研究可能包括基于生理学的药代动力学和药效学复合模型，以及全面进行老年评估的随机对照试验。

关键词

老年评估、药效学、药代动力学、基于生理的药代动力学模型、多重用药

要点

l 慢性疾病和多药联用的围术期管理可能会通过结构化过程和药物干预得到改善

l 基于生理学的药代动力学和药效学模型为更好地理解药物在老年患者中的作用提供了一种选择

l 包括虚弱指数在内的老年评估是改善老年患者预后和确定研究人群特征的先决条件

引言

在全球大多数国家，老年人口的比例正在增加，欧洲和美国约有20%的人口年龄在65岁以上，日本的比例最高为28%[1]。因此，患有多种慢性疾病的患者比例增加，导致多药联用[2,3]。在大多数工业化国家，约30-50%的65岁以上人群每天至少使用5种不同的药物[3]。

多药联用本身是药物相互作用、药物不良反应的高危因素，与跌倒、住院和死亡等不良预后相关[4]。此外，与年轻人和中年人相比，老年人群中所有药物的多药治疗、药代动力学和药效学风险存在显著差异，必须在基层医疗以及麻醉和手术中予以考虑[5]。

关于药物治疗，麻醉医师必须考虑以下几个方面：

l 用药史；

l 镇静剂、麻醉剂和镇痛药的药代动力学和药效学；以及

l 重症监护室使用的所有药物的药代动力学和药效学特征。

2018年欧洲麻醉学会在其更新的指南“拟行择期非心脏手术的成人的术前评估”中广泛讨论了长期使用药物的围手术期管理[6]。最近也对老年人经常使用药物的药理情况进行了综述，例如高血压[7]和精神药物[8]。接受口服抗凝剂治疗的患者需要特别注意，其中肾功能和消除半衰期在老年人抗凝剂的代谢中起主要作用[9,10]。

在多药联用的老年患者中，全面的了解用药史以评估既往药物（例如ACE抑制剂、利尿剂）对术中和术后肾功能的影响极其重要[6]。多年来，ACE抑制剂被认为是导致肾衰竭的原因，最近的数据显示在肾功能不全的病例中其更常与利尿剂（尤其是袢利尿剂）合并给药。此外，使用具有抗胆碱能和镇静作用的精神药物，可能通过增加术后谵妄（POD）的风险而延迟术后康复。然而，停用这些药物可能会引起更大的并发症。此外，在严重抑郁症患者中停用抗抑郁药可能会增加术后康复延迟的风险，尤其应避免停用单胺氧化酶抑制剂[6]。用药史很重要，应该注意的是：外科医生和麻醉医师记录之间的差异可能导致用药错误和不良结局[11]。在大多数医院，已证明药剂师的药物核对可增加用药安全性[12,13]。围术期管理中的结构化方法（例如药剂师主导的用药史和核对）可能会帮助患者更合理的用药。

从上述三个方面，本综述将对老年人的用药（尤其全身麻醉的药物）的药效学和药代动力学变化进行概述。关于老年人用药数据缺乏的问题突显了老年患者研究相关的困难。

衰老、虚弱及其对药代动力学和药效学的影响

衰老是发生在人体所有细胞中并影响所有生物系统的过程，涉及认知、记忆功能、听觉和视觉下降、与体重减轻相关的代谢变化以及免疫系统变化[14,15]。衰老过程潜在的分子机制（包括DNA修复机制丧失和端粒长度缩短）尚未完全明确[14]。衰老在物种的每个个体中都会发生[16]，然而衰老开始和持续时间不同，个体间差异很大。根据WHO定义，“年轻老人”的年龄为61-75岁，“老年人”的年龄为76-90岁，90岁以上为“长寿老人”[17]。不幸的是，出生年龄对估计老年人的生理功能并没有太大的帮助。虽然老年人评估并非针对药代动力学和药效学方面的特异性评估，但对于了解老年个体对药物副作用的耐受性尤其是认知方面（例如，药物的抗胆碱能副作用、镇静作用、POD）和活动性（所谓的跌倒风险增加的药物）的副作用非常有帮助[18,19]。建议在手术和麻醉前进行几方面的老年评估[6]。

虚弱是指老年患者中特别脆弱的那类[20]，是术后死亡率增加的主要风险因素[21]。sadiq等人开发了一组可区分三种虚弱表型的、与手术预后有极强相关性的18个虚弱标志物[22]，包括5个身体负担、8个功能缺陷、4个精神和情绪问题和1个社会活动的标记物。如上所述，应用有效的老年评估并识别虚弱患者将指导围术期管理和麻醉操作，并可能改善手术预后。在药物治疗方面，虚弱可能在药物耐受性中起主要作用，了解虚弱患者的特点将为适当的药物治疗提供支持。

药效学的年龄相关变化

药效学（即药物与受体、通道或其他作用位点的结合能力以及随后下游的级联反应）比药代动力学更难研究。Akhtar[5]概述了受体、通道和功能连接水平的变化。简而言之，衰老伴随着大脑中突触数量及其结合力和下游的受体信号的减少。这在一定程度上解释了老年患者对苯二氮卓类、丙泊酚和阿片类药物较高的敏感性。早在2001年，Eger就证明了年龄与吸入麻醉药的最小肺泡浓度之间的明确相关性[23]。这一变化可以通过与大脑功能连接的进行性的、年龄相关的改变来解释[5]。由于衰老大脑的功能连接似乎特别敏感，深度麻醉对术后谵妄风险增加的影响可能与该效应相关[5]。

有趣的是，神经肌肉接头也受老年影响，神经肌肉阻滞剂的使用及其逆转值得关注[24]。根据Carron等人的综述[24]，长期神经肌肉阻滞会导致术后并发症，舒更葡糖逆转神经肌肉阻滞是一个有吸引力的选择，应在前瞻性随机试验中进一步研究，尤其对老年患者。

此外，因为压力反射活性降低和对β-肾上腺素受体激动剂的敏感性降低，并伴有肾素-血管紧张素-醛固酮系统刺激增加，老年患者对低血压（麻醉后的不良反应）的心血管反应延迟[5]。这些事实凸显了在有代表性的个体中进行药代动力学-药效学研究的必要性，例如，术前了解心血管和脑功能，以了解麻醉期间和麻醉后的个体反应。

虚弱在药物（尤其是中枢神经系统（CNS）的药物）的药效学作用中发挥作用。这主要基于动态平衡储备减少的理论，即老年人无法应对快速的变化和外界应激源。不幸的是，研究虚弱对药物作用影响的动物模型非常少[25]。此外，在大多数研究药物对老年患者影响的研究中，未描述虚弱的特征，仅按年龄组分类。现有的一些经验数据显示，与健康的老年患者相比，虚弱的老年患者甲氧氯普胺给药后镇静作用增加[25]，使用镇静药物的虚弱成人跌倒风险增加[18,19]。Shem Tov和Matot已阐明虚弱的老年患者麻醉和手术后POD和其他并发症的风险也增加[21]。

增龄造成的药物药代动力学变化

药物药代动力学最重要的年龄相关变化可以用表1中简要表示的生理变化来解释。

表1.影响药代动力学的最与年龄相关的生理变化[26-29]
身体系统	生理效应	药代动力学的后果
身体成分	体内水分含量减少20% 体内脂肪含量增加约20% 肌肉重量减少30%	高度亲脂/亲水性的药物分布容积改变
肾功能	肾小球滤过率下降	所有经肾清除的药物消除半衰期都延长
肝功能	肝脏血流量减少了大约10-25% 酐酶功能的下降与药物代谢的结果关系并不明确	消除半衰期延长，尤其是高提取率的药物；首过消除减少

随着肝肾功能下降，肝肾的代谢途径受损，肝肾代谢通常较慢。对于肾功能，估计的肾小球滤过率（eGFR）足以代表药物消除，可根据eGFR调整剂量[26,27]。相反，药物代谢相关的肝功能难以描述[27]。临床肝功能检查（例如转氨酶测定）和/或常用的Child-Pugh评分与经肝脏代谢药物的半衰期之间仅有弱相关性[28]。然而，所谓的高摄取药物（如氯胺酮、芬太尼、吗啡、舒芬太尼）的清除直接取决于肝血流量，老年时肝血流量明显下降[27,28]。

身体含水量和肌肉含量的降低以及体脂的平行增加导致亲脂性药物（即静脉麻醉药）的分布容积增加，消除半衰期延长，从而作用持续时间延长[27]。因为老年人含水量较低故血浆容积也较低，因此对药物的初始分布容积有影响，故静脉推注产生的影响比预期更明显[26,28]。

仅极少数的药代动力学研究在虚弱患者中进行。然而，现有研究报告，与“健康”老年人相比，虚弱的老年患者药物消除显著降低[30,31]。与健壮的老年人（肌肉减少性肥胖）相比，虚弱的患者肌肉含量较低，脂肪含量相对较高。这导致与强健的老年人相比，亲脂性药物（大多数作用于CNS的药物）的分布容积更高，血浆浓度更低，半衰期显著延长[25]。药物代谢方面的结果相互矛盾。在虚弱的成年人中，血浆酯酶活性似乎受损。特别是对于II相代谢（如葡萄糖醛酸化，例如对乙酰氨基酚的代谢），已报告消除较慢。肾小球滤过率降低是年老体弱者服用肾清除性药物最需要考虑的方面之一，对肾脏清除率的估计应始终将体重的因素考虑进去[25]。年龄相关的改变导致麻醉期间使用的许多药物需要进行剂量调整，并在表2中进行了简要总结。然而，这些建议也暗示了CNS中药物分布的某些生理学方面的变化。CNS药物应谨慎使用，因为虚弱综合征的患者可能需要更低剂量，并应仔细监测。

表2麻醉期间使用的相关药物的药代动力学随年龄变化而变化的剂量[27、29、32]
药物	正常成人剂量	老年患者推荐的剂量	服药过量的症状
咪达唑仑静脉注射（麻醉诱导）	0.3–0.35mg/kg BW	0.2 mg/kg BW	呼吸暂停、深度和长时间镇静、认知障碍
芬太尼静脉注射（大手术）	2–20ug/kg BW	1.0-15ug/kg BW	呼吸抑制
瑞芬太尼静脉推注	0.1ug/kg BW	0.05ug/kg BW	呼吸抑制
瑞芬太尼输注	0.05–2.0ug/kg BW	0.05–1.5ug/kg BW	呼吸抑制
右美托咪啶输注（镇静时间>24小时）	0.15–1.5ug/kg BW/h	0.1–1.0ug/kg BW/h	低血压
静脉注射氯胺酮	1.0–4.5 mg/kg BW	1.0–2.0 mg/kg BW	心血管效应
丙泊酚静脉推注	2.0–2.5 mg/kg BW	1.0–1.5 mg/kg BW	低血压、呼吸抑制
异丙酚输注	6.0–12.0mg/kg BW/h	3.0–6.0 mg/kg BW/h	低血压、呼吸抑制

了解老年患者药物安全性和耐受性的药代动力学和药效学建模方法

为了进一步阐明老年患者的药代动力学，开发了基于生理学的药代动力学（PBPK）模型，这个模型包括了已发表的与年龄增长相关的生理学变化的数据[33,34]。其中一个模型已成功应用于吗啡[33]。对于麻醉中使用的药物，研究其在CNS中的分布和作用非常重要。为了研究这些，最近开发了用于了解人脑中药物分布的PBPK模型[35]。这样的模型可以用来理解新旧药物在大脑中的药物分布。此外，可以模拟病理状态的差异，例如创伤性脑损伤、炎症或在老年改变（包括大脑血流量和体积的减少、血脑屏障通透性增加等[36]），但这些方面在全身模型中只能部分模拟。

正如Cascone 等所示那样，在模型进一步的开发过程中，可以引入药效学效应[37]。在其PBPK模型中，引入了药效学资料，如每分钟通气量和脑电图，以预测瑞芬太尼的作用。一项阐述异丙酚药代动力学—药效学模型和脑电双频指数的优质研究纳入了超过1000例患者，但仅3例患者≥67岁[38]。结合老年人的数据库，这些模型可以扩展到整个年龄段。虽然所有这些模型均包括许多生理学数据，但如上所述，出生年龄和肌酐清除率不足以反映个体老年患者的健康程度及其对影响中枢神经系统药物的反应。

结论

最近认识到，新型（和许多较老的）药物未在老年人群中进行充分研究[39,40]。这种说法是指由行业发起的研究和学术性研究。而且，麻醉等复杂操作造成的药物在老年人群中的影响也值得进一步研究。

从术前用药开始，应研究药剂师（或其他卫生专业人员，如护士）和计算机化的决策支持系统对用药史的正确性和完整性以及对围术期达到最佳的药理作用的影响，以期改善诸如住院时间、谵妄、可能的并发症和死亡率等预后指标。对于老年人群中的所有研究，应确保充分描述研究该人群的特征，包括老年功能、认知方面的评估。这将为无论是虚弱还是强健的老年患者具体的给药建议提供参考。

由于已经在儿科麻醉和镇静研究中开发几个PBPK模型，因此其使用也应将扩展到老年人群。

参考文献：