114期：帕金森病患者的日间警觉性:潜在的剂量依赖性，不同药

本期由姝儿分享Donald L 等人2012年发表Mov Disord(影响因子：8.679)上的一篇题为“Daytime Alertness in Parkinson’s Disease: Potentially Dose-Dependent, Divergent Effects by Drug Class”的文章。
摘要:

许多特发性帕金森病患者难以保持白天的警觉性。关于这是否反映了抗帕金森病药物的作用、疾病本身或其他因素(如夜间睡眠障碍)存在争议。在这项研究中，通过对夜间睡眠和白天警觉性的客观多导睡眠图测量来评估药物治疗和非药物治疗的帕金森病患者，从而检查这一现象。患者(n = 63)接受了48小时的实验室研究，包括连续2晚的夜间多导睡眠图和2天的保持清醒测试。检查了个体警觉性差异的相关因素，包括人口统计学、临床特征、夜间睡眠变量以及抗帕金森病药物的类别和剂量。

结果表明，相对于未接受治疗的患者，所有类别的多巴胺能药物都与日间警觉性降低有关，并且这种影响不受疾病持续时间或疾病严重程度的影响。第二，增加多巴胺激动剂的剂量与白天的警觉性降低有关，而左旋多巴的水平越高，警觉性越高。与保持清醒测试无关的变量定义了白天的警觉性，包括年龄、性别、诊断年份、运动障碍评分和大多数夜间睡眠变量。客观评估的帕金森病白天警觉性的缺陷似乎是疾病和药物及其使用剂量的函数。帕金森病中药物类别的明显不同的剂量依赖性效应是由不同药物下睡眠/觉醒周期的基础科学研究预测的。

对于许多帕金森病患者来说，难以保持白天的警觉性是一个主要问题。这个问题已经被主观和客观测量很好地记录下来，并对生活质量、食物、驾驶机动车辆的能力和认知能力产生负面影响，甚至可能是帕金森病事件的预测因素。虽然通常被认为反映了药物作用，人类疾病和动物模型中的一些证据现在表明，白天的嗜睡也可能是帕金森病本身的一个组成部分。在这项研究中，我们检查了帕金森病患者在白天保持清醒的能力我们的目标是:(1)将一组特征明确、未用药的早期帕金森病患者的警觉性与接受药物治疗的患者进行比较；和(2)根据药物种类(即左旋多巴对多巴胺激动剂)和剂量来表征药物对警觉性的影响。

患者和方法：

患者：

63名诊断为特发性帕金森病的患者参与了研究。所有患者都由一名经委员会认证的神经科医生(L.M.T .)进行检查，该医生使用统一帕金森病评分量表(UPDRS)的运动部分，并完成了改良的Hoehn-Yahr分期量表。对于接受多巴胺能药物治疗的患者，UPDRS评分是在药物治疗条件下进行的。本实验实施了Epworth嗜睡量表(ess)和迷你精神状态检查(MMSE)。表1显示了整个组的人口统计学和临床相关变量(年龄、性别分布、UPDRS、疾病持续时间、MMSE和ESS)，以及服用多巴胺能药物(包括左旋多巴和/或多巴胺激动剂)的患者(n=49)和未服用多巴胺能药物的患者(n= 14)。

药物状态：

41名患者服用左旋多巴，而34名患者服用多巴胺激动剂(DAs)，包括:普拉克索(n =17)、罗匹尼罗(n =16)和溴隐亭(n =1)。2名以上患者使用的其他药物包括司来吉兰或雷沙吉兰(n=17)、CoQ10补充剂(n =15)、金刚烷胺(n =11)、各种苯二氮卓类(n=7)和抗抑郁药，包括曲唑酮(n=4)和各种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(n =18)。只有1名患者使用了兴奋剂药物(莫达非尼)。所有服用任何形式左旋多巴的患者的左旋多巴剂量当量(包括缓释和恩他卡朋联合制剂)均采用先前报告的转换公式，至于多巴胺激动剂，采用了培高利特剂量当量。由于一些患者(27名)同时服用左旋多巴和多巴胺激动剂，还将两种药物类别合并为单一的联合多巴胺能当量(以左旋多巴毫克表示)。表2提供了服用这些不同药物类别的患者的剂量当量

实验室程序：

患者根据机构审查委员会批准的方案给予知情同意。在实验室期间，膳食和所有药物都在常规时间服用。该方案包括连续48小时的实验室多导睡眠图(PSG)评估，在评估中，患者连续2晚保持其通常的就寝和起床时间表。白天，患者接受4小时MWT睡眠(见下文)。在9例病例中，研究时间不到48小时。PSG记录在Embra Flaga A10系统上进行，包括中央和枕部脑电图、左侧和右侧单极电描记术、表面精神肌电图(EMG)、单导联(改良导联II)心电图、呼吸气流和用力、脉搏血氧测定和来自放置在左、右前胫骨和肱桡肌上方的电极的双侧肢体表面EMG记录。在多导睡眠描记器的监督下，在30秒的时间段内对记录进行评分，可靠性先前被确定为85%或更高。在年龄、性别、Hoehn-Yahr评分、UPDRS、诊断年份、ESS或MMSE方面，54名有8次午睡机会的患者与其余9名少于8次午睡机会的患者之间没有差异。

作为更常规使用的多重睡眠潜伏期试验(MSLT)的替代方案，MWT测量白天的睡意。两种试验之间的区别主要基于但不完全基于所提供的说明集。在MSLT，病人被要求在黑暗的房间里躺在床上，试图入睡。在MWT，病人躺在黑暗的房间里，床头抬高，并被告知尽量保持清醒，避免睡着。MSLT通常持续20分钟，而MWT通常持续40分钟，尽管已经描述了后一种测试的更短版本。对于这两种测试，睡眠被每次午睡机会之间的连续行为监测所禁止；这是通过在白天给病人指派一名技术专家来完成的。MWT比MSLT有一些优势，因为它对药物作用更敏感。在帕金森病人群中，MWT与激动剂剂量的关系比MSLT更密切。本文对MWT进行了修改，允许整个40分钟的时间过去(无论睡眠是否发生)。我们量化了每一次MWT小睡的机会，得出:(1)睡眠潜伏期；分钟)，到第一个30秒纪元的时间被评分为睡眠；(2)睡眠效率；%)，每次午睡的总睡眠时间除以40再乘以100。

主要分析集中在服用和未服用多巴胺能药物的患者之间的比较。我们采用重复测量方差分析(方差分析)来检验MWT效应的时间效应。为了比较不同的患者群体，对不等方差估计进行校正的样本t检验。产生了两个部分冗余的MWT变量(即入睡潜伏期较长的患者通常睡眠效率较低)，使用全家族范围的Bonferroni调整纠正了本文初步分析中的所有调整。人口统计学和临床变量(年龄、性别、疾病持续时间、上升趋势、MMSE和ESS)比较药物治疗和未药物治疗的患者也要进行家庭范围的Bonferroni调整(P=0.008)。用于检查药物类别和可能的剂量反应效应的探索性分析未经调整。使用斯皮尔曼相关系数调查夜间睡眠变量和MWT数据之间的联系。

结果：MWT定义的警觉性测量的非药理学相关性

每个患者的睡眠状态指数和睡眠呼吸暂停指数的MWT中值(表1)与夜间TST、觉醒指数、快速眼动百分比、AHI或睡眠呼吸暂停综合征无关。然而，夜间睡眠状态与MWT睡眠状态呈正相关，表明夜间睡眠较好的患者是白天睡眠较好的患者。MWT SE和MWT SLAT的中位数均与年龄、诊断年份、MMSE评分和UPDRS评分无关。MWT睡眠指数和ESS评分之间存在边际关系，表明白天较高的主观嗜睡与较高的睡眠效率有关。

我们检查了54例接受2整天(即8次MWT小憩机会)治疗的患者白天警觉性的变异性。斯皮尔曼在所有午睡机会对之间的相关性显示，MWT东南的相关性在0.40到0.78之间，MWT缝翼的相关性在0.51到0.77之间(均为P < 0.003)，这表明午睡机会之间的警觉性水平相对稳定。

大部分有统计学意义的比较表明MWT 1号(第1天的第一次午睡机会)和MWT 8号(第2天的最后一次午睡机会)与比任何其他MWT更高的警觉水平相关，分别表明可能的程序适应和方案结束效应。

MWT定义的警觉性测量的药理学相关性

采用每个患者的平均硒和盐来检查药物的影响。表1比较了接受和不接受多巴胺能药物治疗的患者。药物治疗组的患者在年龄、性别构成、UPDRS评分或MMSE评分方面没有差异，但其疾病持续时间明显长于未用药组(差异超过Bonferroni阈值)。他们也更容易主观地感到困倦。接受药物治疗的患者对两种MWT测量法的警觉性明显降低，这些差异足以超过邦费罗尼阈值。当MWT 1号和MWT 8号的数据被排除在分析之外时，这些差异仍然存在，表明纳入这些国家行动方案机会的数据并不影响结果。因为未用药组患者的疾病持续时间明显短于用药组患者，重复这些比较，并试图通过在未用药组的最高疾病持续时间(3.5年)截断用药组的疾病持续时间来控制这种准实验性疾病。尽管如此，MWT的比较仍然具有统计学意义，尽管样本量有限，但仍超过了邦费洛尼的阈值。当MWT 1号和MWT 8号的数据从这些分析中排除时，差异仍然存在。

与未接受其他类别药物(CoQ10、司来吉兰/雷沙吉兰、金刚烷胺、各种苯二氮卓类药物[主要是氯硝西泮]或曲唑酮或其他抗抑郁药)的患者相比，接受MWT SE或SLAT的患者在统计学上没有显著差异。接受抗抑郁药物或苯二氮卓类药物治疗的患者百分比在接受和未接受多巴胺能药物治疗的患者之间没有差异(36.7%对28.6%，所有抗抑郁药物加在一起的费希尔精确P .7512.2%对7.1%，这表明这些药物类别并没有导致这些组之间警觉性的差异。还检测了49名使用左旋多巴和/或多巴胺的患者的剂量-反应关系和MWT定义的警觉性(见表2)。

讨论：

本文的数据广泛证实了许多其他研究人员显示的帕金森病患者白天警觉性的客观测量缺陷，但不排除使用MSLT。对服用药物和未服用药物的患者的MWT盐浓度中位数(18.6分钟)比本试验40分钟版本的预期标准值低约1.5个标准差。尽管一些非药理学因素与白天警觉性的改变(即程序性MWT效应)有关，但帕金森病药物显然与警觉性的巨大影响有关，即使疾病持续时间得到控制。然而，用于治疗帕金森病症状的两大类多巴胺能药物(左旋多巴和DAs)似乎对警觉性表现出不同的剂量依赖性效应的新观察结果。这些发现以前在客观测量的白天警觉性的人类帕金森病研究中没有被注意到，但是它们已经从动物工作中得到一些证实。

多巴胺能刺激对睡眠和觉醒的影响是复杂的。许多基础科学研究表明，经典和较新的兴奋剂药物都是通过多巴胺能机制(包括但不限于多巴胺转运体的下调)起作用的，可能与对运动活动本身的影响无关。多巴胺能药物刺激对警觉性的影响可能取决于所讨论的药物的剂量、其对5种分子定义的多巴胺受体亚型中的1种或多种的倾向及其可以引起嗜睡，但动物研究表明一个更微妙的情况。给予大鼠的阿朴吗啡在低剂量时表现出催眠作用，但在高剂量时表现出刺激作用。当给予大鼠足够高的剂量(75毫克/千克)时，左旋多巴增强了运动活性和觉醒。关于选择性拮抗作用的早期文献表明，相对于D2，D1阻断增加了大鼠的睡眠时间，报告研究D1激动剂以剂量依赖的方式增加觉醒，这些作用依赖于特定的结合亲和力。在较新的非麦角衍生的多巴胺激动剂中，普拉克索(具有D3特异性)显示对大鼠的睡眠产生双相效应，较低剂量(30微克/千克)可增加睡眠，较高剂量(500微克/千克)可提高警觉性。患者研究中，左旋多巴和多巴胺(相当于培高利特)的最高日剂量分别为1250毫克和5.25毫克，仍仅为该动物研究中使用的毫克/千克剂量的约25%。多巴胺能类(即左旋多巴与DAs)对客观测量的警觉性可能存在选择性的、明显不同的剂量依赖性效应的可能性。

MSLT/MWT以前的研究检查了帕金森病患者的嗜睡和警觉性与药物使用之间的关系，结果即使不是阴性，也最多是不明确的。一项MWT研究表明，多巴胺能等效物联合用药(> 867.5毫克)的上层个体不太可能警觉，但不分开多巴胺和左旋多巴剂量，另一项研究，培高利特等效物，但不是左旋多巴剂量，与较低的MWTdefined警觉性相关。在早期的研究中注意到与白天警觉性相关的药物种类的不同剂量依赖性效应；此外，这些被叠加在帕金森药物对警觉性的总体影响上(表1)，而不考虑类别。

注意到在白天警觉性的主观(ESS)和客观(MWT)测量之间有一个小的但有统计学意义的关系。之前已经显示过ESS和MSLT或MWT15in在帕金森病中的微弱或不显著的相关性，尽管一些研究报告了更强的相关性。多年来已经注意到主观和客观警觉性之间的最大关系。动机因素可以影响MWT。例如，MWT 8号表现出比其他午睡时间长得多的睡眠时间和低的睡眠强度，这可能反映了患者在当天最后一次手术后预期离开实验室的普遍现象。尽管本文的证据表明多巴胺能药物可能有剂量依赖性的不同作用，但这些数据在许多方面与该领域的其他工作相当一致。例如，在PD5–9、11–16中使用MSLT的12项研究中，有11项未能发现AHI或原发性睡眠呼吸暂停综合征等显性睡眠病理与第二天的警觉性之间的任何联系，唯一的例外是最近的一份报告。金森病患者的PSG定义的TST和睡眠呼吸暂停综合征与日间嗜睡之间缺乏关系。在当前的研究中，本文还发现AHI和原发性睡眠呼吸暂停综合征之间没有关系；然而，本文报告了较高的夜间睡眠强度与第二天较大的嗜睡呈正相关。在大多数其他研究中， UPDRS运动评分与日间嗜睡没有显著的相关性，尽管史蒂文斯等人和拉兹米等人都报告了较低的警觉水平与较高的Hoehn-Yahr评分相关。

我们依赖于临床医生使用抗抑郁药物作为情绪低落的粗略代表。我们研究的其他弱点包括缺乏非患者对照组和横断面设计，该设计不允许根据每个患者自己的基线对每个患者的药物效果进行测试。后一个问题的重要性可能在一定程度上因诊断后3-4年内未治疗患者的可用性而减轻。此外，我们试图通过疾病持续时间匹配来进行准实验性控制，这使得早期疾病与药物效应本身有所不同。在这些未用药的患者随后的治疗过程中跟踪他们将是我们未来努力的一个重点。

鉴于多巴胺能系统的变化对睡眠/觉醒的重要性，我们强烈认为帕金森病新药物的前瞻性试验应纳入警觉性的客观测量作为重要的辅助结果。

原文链接：https://sci-hub.ren/10.1002/mds.25082

供稿：科普与科研

审核：戴西件

排版：静静