第116期:重度抑郁症的人格特征与动态功能连接的关系:一项静

2021
04/23

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跨组差异比较:在行为水平分析中发现,MDD组的外向性明显低于HC组,而神经质明显高于HC组。

本期由流年分享Xinran Wu等人2019年发表在Journal of Affective Disorders上的题为“Personality traits are related with dynamic functional connectivity in major depression disorder: A resting-state analysis”的文章。

介绍

重度抑郁症(MDD)是一种以长期情绪低落、快感缺乏、悲观、缺乏主动性和植物神经系统功能障碍为主要特征的精神疾病。与其他心理健康问题相比,MDD是相当普遍的(据估计11.2%的人在他们生活的某个时间点受到MDD的影响),可以在多个方面损害人们正常的认知、情感和社会功能,因此,确定影响MDD产生、发展和治疗的关键心理和神经因素是很重要的。人格是指一个人独特而稳定的思维和行为方式,被认为与多种精神障碍密切相关,包括抑郁和焦虑,研究最广泛的人格特征是神经质和外向性。外向性的特征是健谈,外向,有更多的积极情绪,寻求外部刺激;神经质或情绪化的特征是更多的负面情绪,如观察到的抑郁和焦虑。在之前的研究中,神经质被证明是抑郁症的一个风险因素,而外向被认为是对抗MDD的一个保护因素。对抑郁症患者的研究表明,高神经质和/或低外向性的个体往往表现出更严重的抑郁症状,他们发现更难以从抑郁症中恢复,从心理治疗或药物中获益较少。近年来,学术界已达成共识,认为各种精神障碍和精神功能的异常可能分布在一个连续的频谱上,并提出了新的研究范式——研究领域标准(RDoC)项目,以促进跨疾病研究。人格作为一种稳定的跨个体认知和行为特征,可以作为连接疾病和正常功能的桥梁,这就突出了将人格测量与重度抑郁症相结合进行研究的必要性。

在早期的研究中,由于技术的限制,往往忽略了大脑活动的时间属性,大多数研究都集中在大脑的功能空间定位上。然而,时间属性是相当重要的;例如,保持抑郁情绪超过两周是MDD的核心诊断标准之一。考虑时间信息的一个常见范式是功能连接(FC)方法,它关注两个大脑区域之间的同步活动,自诞生以来,被广泛用于研究抑郁症、神经质和外向性。在以往的研究中,MDD被认为与多种功能网络有关,主要包括默认网络(DMN)、控制执行网络(CEN)、显著性网络(SN)和皮层下边缘系统。DMN是MDD研究中最常报道的网络之一。MDD患者通常被报道在DMN内部有更强的连接性,但也有不一致的结果,一些研究人员认为这是由于DMN的异质性造成的。CEN(与认知控制和注意力相关的网络)及其核心中枢——背外侧前额叶皮层(dlPFC)与其他大脑区域的连接减弱,特别是与DMN部分的连接减弱。SN被认为负责DMN和CEN之间的转换,一些研究表明MDD患者与前扣带皮层(ACC)的连通性更强,而与双侧岛叶的连通性更弱。此外,以基底节、杏仁核和海马为代表的皮质下边缘系统在MDD中被认为是重要的。据报道,杏仁核与除颞叶以外的其他脑区的连接较少,在MDD中,基底神经节的连接通常较低。人格神经科学研究表明,神经质、外向性和重度抑郁症之间存在大量的神经机制重叠。例如,神经质被认为与较高的DMN、SN和杏仁核活动以及CEN活动的缺乏有关,外向性被认为与较高的基底节活动和较低的杏仁核活动有关。然而,FC研究使用整个扫描周期的时间序列来计算相关系数,这导致了微观时间尺度上的信息丢失。

近年来,许多研究表明,大脑并不是一成不变的,而是一个在微观时间尺度上不断变化以适应环境的动态复杂系统。以滑动时间窗方法为代表的动态方法已广泛应用于认知功能、精神疾病和终身发展等领域的研究。随着动力学方法的发展,人们对脑的时间特性产生了越来越大的研究兴趣,其中动态功能网络连接性(DFNC)是一个很有前途的研究方向。DFNC方法侧重于发生在所有功能网络内部和之间的动态FC模式,这些网络包含重复出现的网络配置。重复的激活或FC状态,可能代表某种觉醒或意识水平的状态,而与发展、学习、训练以及个体差异有关的信息可以通过测量某些FC状态的时间特性来获得。作为一种新方法,DFNC已证明其对多种疾病和状况的有效性,如精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍和轻度创伤性脑损伤,但没有对MDD进行系统的研究来探索其动态FC特征。因此,本研究的目标是探讨MDD的动态FC特征的异常情况,并确定人格特征是否与这些动态特征存在显著关系。我们采用组级独立成分分析将MDD患者的大脑分为8个功能网络,建立了MDD患者和健康对照组的DFNC框架。然后,利用k-means聚类检测相对稳定的FC状态。对于所有确定的状态,时间-频率属性被确定并在组间进行比较。同时计算了动态测量与人格特征之间的相关系数。根据以往对MDD的FC研究,我们假设在MDD和对照组之间存在一个或多个具有不同时间属性的临界FC状态,这些状态可能在与MDD和人格有关的区域(如DMN和边缘系统)表现出异常,并可能受到特定人格特征的影响。

方法和材料

01参与者:研究对象为重庆医科大学附属第一医院门诊部的383例患者和260例健康人。对于所有患者,根据DSM-IV的结构化临床访谈,有两名精神病学家提供独立的诊断,以排除有其他障碍的患者,如双相抑郁(BP)。每个患者都被要求完成一系列问卷,包括贝克抑郁量表(BDI)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、症状自评量表(SCL-90)、社会再适应量表(SRRS)和艾森克人格问卷[EPQ,成人版,85个问题,由Chen和Al(1983)翻译成中文]。还收集了临床信息,如病程和目前正在服用的药物。选择与患者性别、年龄、文化程度相匹配的健康人作为健康对照组(HC组),填写相同的EPQ问卷。HC组未完成临床问卷调查。对于HC组,为了排除潜在精神障碍的受试者,心理学院的两名训练有素且经验丰富的研究生进行了DSM-IV的结构化临床面试。包括在HC组的所有受试者都不符合DSM-IV精神障碍标准,也没有使用可能影响大脑功能的药物(包括抗抑郁药物)。此外,MDD组和HC组都使用了自我报告检查表,以排除符合以下任何标准的参与者:严重脑外伤、药物滥用、高血压或心血管疾病。为了减少无关紧要的变异性,未成年(<18岁)和超龄(>75岁)的参与者也被剔除。最后,226名参与者(114名患者和112名健康对照)被纳入分析。主要排除过程如Fig 1中所示。本研究由西南大学脑成像中心研究伦理委员会、重庆医科大学附属第一医院批准。在MRI扫描之前,所有参与者都填写了知情同意书。为了检测各组之间在基本人口统计变量上的差异,我们进行了独立样本t检验,结果显示在补充材料上。

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02磁共振成像数据采集与预处理:所有受试者均在西南大学脑成像中心接受MRI扫描。使用带有16通道全脑线圈的3.0T西门子MRI扫描仪采集静息状态图像数据。采用梯度回波平面回波成像(EPI)序列[回波时间(TE)=30ms;重复时间(TR)=2000ms;翻转角=90°;切片厚度=3.0 mm;层数=32;分辨率矩阵=64×64;体素大小=3.4×3.4×3 mm],采集242幅功能性图像。所有受试者都被要求在黑暗背景下盯着一个白色的凝视点,并在扫描过程中保持头部不动。预处理由基于SPM12软件包的DPARSF(http://rfmri.org/DPARSF),DPARSF是工具箱中的静息状态功能磁共振数据处理助手。为了减少平衡效应,丢弃了前10个时间点。其余的图像进行了切片时间校正、运动校正以减少体积间的位移、空间归一化以达到蒙特利尔神经研究所(MNI)的标准空间和空间平滑(6 mm全宽半高)。为了消除运动对DFNC的影响,在进一步分析之前,排除了最大位移>2 mm和最大旋转>2°的参与者。10名参与者的数据被丢弃,剩下的216名参与者的基本人口统计信息列在Table 1中。

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03组ICA和成分选择:ICA的管道基本上遵循Allen和他的同事的经典文章中描述的步骤。使用GIFT工具箱(http://mialab.mrn.org/软件/GIFT/)实现了相对较高的模型阶数(成分数=100)分组级别的空间ICA,以将信号分解成功能网络的组合。在独立成分分析(ICA)之前,我们进行主题特定主成分分析(PCA),其中使用标准经济规模分解法保留150个主成分。然后,利用期望最大化算法将分组数据进一步压缩为100个独立成分(IC)。利用ICASSO中的Infomax算法构建聚合空间地图,该过程重复10次。使用GICA1背部重建,估计每个个体的时间进程(TCS)和空间地图(SM)。我们鉴定了100个IC中的75个以进行进一步分析,另有25个IC作为生理噪音、运动信号或扫描仪的伪像被丢弃。根据以下特征确定一个成分是否为噪声:峰值位于灰质区,与血管区域的空间重叠度较低,或者是由脑脊液(CSF)或头部运动伪影引起的。其余的IC根据视觉识别被分配到8个功能网络中。这些网络的分布与Allen等人的发现是一致的。此外,显著网络(SN)被添加到这项研究中,因为它在各种精神和精神障碍中扮演着重要的角色。Fig 2中显示的所有8个正常运行的网络。

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04后处理和动态FC构造:采用滑动时间窗方法构建动态功能连接性。在划分滑动窗口之前,对所有成分的TCs进行了额外的后处理,以回归出剩余的噪声源。该步骤的处理主要包括(1) 消除线性、二次和立方趋势,(2)回归头部运动的6个参数,(3)回归异常值,(4)低通滤波(截止=0.15 Hz)和(5)归一化每个TC的方差。因为先前的研究已经建议最佳窗口大小设置应该在30∼60s之间,所以我们选择了30TR窗口(60s)。我们使用高斯(σ=3TR)函数创建一个锥形窗口,每次以一个TR为步长进行滑动,然后计算每个滑动窗口中的协方差矩阵。 

05聚类分析和基于状态的度量:对加窗协方差矩阵进行k-均值聚类,以检测特定的FC模式,并计算每个受试者的动态度量。在k-均值聚类中,我们使用曼哈顿距离来度量不同时间窗口之间的相似性。在以前的工作中,我们认为在高维数据中,曼哈顿距离可能比欧几里德距离更有效。为了选择最佳的簇数(K),我们执行了从2到10的分析设置k,并使用“肘法”去发现,簇之间的平均距离与簇内的平均距离之间的比率的拐点作为最佳k值。在本分析中,最佳k值为4。为了避免代价函数收敛到局部最优解,所有的聚类分析都迭代了5次,并保持了最优结果。4个团簇的质心显示在Fig 3中的4个FC状态的表示中。根据聚类结果,我们计算了每个个体的动态度量,包括(1)总时间的分数,即属于某一状态的时间窗口数占总窗口数的比例;(2)平均停留时间,即某一状态出现的平均时间长度;(3)转移次数,即整个扫描过程中状态转移的次数。

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06跨组差异比较:由于动态测量的非正态性,本研究使用非参数检验Mann-Whitney U检验来检验MDD和HC之间的差异。为了保持较低的I型错误,每次分析都使用错误发现率(FDR)校正。采用社会科学统计软件包(SPSS)进行Mann-Whitney U检验。相关分析:为了进一步探讨抑郁、个性和脑动态连通性特征之间的关系,并确定这些连通性状态的内在含义,我们计算了MDD患者组内行为量表和动态测量之间的Spearman等级相关性。为了保持较低的I型错误,每次分析都使用错误发现率(FDR)校正。HC组内的分析也采用与MDD组相同的方法。使用MATLAB提供的内置函数corr进行所有相关分析。探索动态FC状态的含义:在动力学研究中,对FC态含义的解释是必不可少的。在这项研究中,我们描述了四种状态的两个方面:全脑一体化水平和每个功能网络的连接特征。我们使用模块化指数Q来描述每个FC状态的整合程度,并使用正常的Louvain社区发现算法来发现可能存在的潜在功能社区。使用脑连通性工具箱(BCT,http://www.brainconnectivity-toolbox.net/))执行群落检测算法并计算Q值。模块化Q被定义为对于具有与给定网络相同的节点度分布的随机图,落入组1或组2内的边的分数减去组1和组2内的预期边数。Q的公式如下。

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考虑一个有n个节点和m个连接的图,Avw表示节点v和w之间的真实边,它们之间的期望边数是kvkw/2m,当v和w属于一个社区时,δvw等于1,否则等于0。Q值越大,大脑的各个区域就越有可能聚集成不同的功能模块;Q值越小,代表的大脑往往会整合成一个普遍相连、不可分割的整体。群落检测的结果如Fig 4所示。考虑到皮层下区域如海马、丘脑和腹侧纹状体(VS)的重要作用,我们计算了一个常见的图论度量度数,以探索这三个部分之间的联系。程度是通过分别计算这些区域和整个大脑的其他区域之间的连接数量来计算的。我们使用图论网络分析(GRETNA;https://www.nitrc.org/projects/gretna))工具箱来计算度数。为了避免阈值的影响,我们采用0.05~0.4的稀疏阈值,步长为0.01,获取多个度量值,绘制接收器工作特性曲线(ROC曲线)。曲线下面积(AUC)作为最终度量值。

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     07验证分析:为了确保结果的有效性,使用了不同的窗口大小(20个TR,40个TR)来系统地重复分析。此外,为了控制滋扰变量的影响,我们使用Spearman偏相关方法重复相关分析,控制头部运动和其他人口统计学因素(年龄、性别和教育年限)作为协变量。所有的偏相关分析都是使用MATLAB提供的内置函数PartialCorr进行的。43241618312285458

结果

跨组差异比较:在行为水平分析中发现,MDD组的外向性明显低于HC组,而神经质明显高于HC组。在脑图像分析水平,我们发现在状态4,患者的分数和平均停留时间显著低于HC组(分数,Mann-Whitney U=6824,p=0.006;平均停留时间,Mann-Whitney U=6869,p=0.004;pFDR<0.004),在状态4,患者的分数和平均停留时间显著低于HC组(分数,Mann-Whitney U=6824,p=0.006;平均停留时间,Mann-Whitney U=6869,p=0.004)。在其他状态没有发现明显的结果。跨组差异的结果如Table 2所示。90531618312285738 

相关分析:在状态4,分数和平均停留时间均与外向性呈正相关(分数r=0.292,p=0.002;平均停留时间r=0.29,p=0.002),与神经质呈负相关(分数r=−0.23,p=0.016;平均停留时间r=−0.23,p=0.016。对于平均停留时间,r=−0.232,p=0.016;对于“附加项目”(评估患者其他方面的症状,如食欲不振;分数,r=−0.196,p=0.042;对于平均停留时间,r=−0.195,p=0.043;pFDR<0.05)。在其他状态中,状态1与外向呈正相关,与BDI量表得分呈负相关;状态2与外向呈负相关,与SRRS的抑郁评价维度呈正相关;状态3和转换时间与行为测量无显著相关。此外,没有动态测量与年龄和教育年限显著相关。有关所有动态度量的相关性分析的更多详细信息,请参见Table 3。对于HC组,除神经质评分与状态4的平均停留时间呈显著正相关(r=−0.263,p=0.006)和状态4的分数(r=−0.281,p=0.003)外,其余结果均未见明显的统计学意义(P>0.05)。在窗口大小为30TR的情况下,神经质评分与状态4的平均停留时间呈显著正相关(r=0.05,p=0.281,p=0.003;p<0.05),而当窗口大小为40tr时,神经质评分与状态4的平均停留时间显著相关(r=0.05,p=0.281,p=0.003)。值得注意的是,虽然在多重比较校正后没有太多的显著结果,但HC组与状态4的MDD组显示出相同的相关性趋势:状态4越多,倾向于与更高的外向得分和更低的神经质得分相关。有关HC组内相关分析的信息可在补充材料中找到。

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探索动态FC状态的含义:状态1和状态4倾向于具有较低的Q,特别是在状态4中只有两个功能模块,而在其他状态中观察到三个功能模块。状态4存在一个横跨前关节区和后方感觉皮层的大簇,在其他状态下总是分为前部和后部。计算了所有8个网络中每个网络之间以及整个大脑其他区域之间的平均连接强度。状态4显示听觉网络(AN)、感觉运动网络(SMN)和视觉网络(VN)内外的联系最强,而皮质下区域(SC)内外的联系最弱。此外,状态4在CEN、DMN和SN中表现出较强的联系。对于其他状态,状态1的模式与状态4相似,但在CEN、SN、AN和SC以及小脑(CB)的内外连接性最强;状态2的CEN、SN和SMN的连接性最弱;状态3的DMN和VN的连接性最弱。对于皮质下区域,状态4显示与海马和VS中其他区域的连通性最低(如Fig 4所示)。基于以上分析,我们定义了两个低模块化状态,状态1(具有全局强连通性)和状态4(在感觉区域和DMN具有强连通性,但皮层和皮质下区域之间具有弱连接),以及两个高模块化状态,状态2(具有全局弱连通性)和状态3(全局模块化状态)。

讨论

本研究采用DFNC方法刻画了MDD患者与健康受试者脑动态FC特征的差异,并探讨了外向性和神经质两种基本人格特征对动态特征的影响。使用硬聚类算法定义了四种重复出现的FC状态,其中状态4在MDD组和HC组之间表现出显著差异,并与外向和神经质有关。对所有状态的定量分析发现,状态4具有以下特殊特征:整个大脑,特别是额叶和后部的广泛整合;感觉相关区域和DMN与自身和其他区域之间的协变性增加;连接皮层和皮质下区域(如海马和VS)的连接性降低。此外,我们在不同的条件下对分析结果进行了验证,以确保结果的稳定性。

原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165032718313272

补充材料:doi:10.1016/j.jad.2018.11.002

供稿: 流年

审核:戴西件

排版:静静

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
重度抑郁症,MDD,神经质,DMN,连通性,人格,动态,功能,连接

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