第115期：阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度和血液透析前后夜间体液

本期由南昌大学第一附属医院彭德昌团队 刘翔医师分享Adam Ogna等人2015年发表在Clinical Trial（影响因子：6.628）的一篇题为：“Obstructive Sleep Apnea Severity and Overnight Body Fluid Shift before and after  Hemodialysis”的文章。 

背景和目标：

阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管发病率和死亡率的增加显著相关。液体负荷过多可能是通过夜间液体从腿部转移到颈部软组织从而促进终末期肾病患者的阻塞性睡眠呼吸暂停。本文意旨比较终末期肾病患者血液透析前后体液变化与阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度。

设计、设置、参与者和方法：

此研究包括17例血液透析合并中重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者。在血液透析的前一晚和后一晚进行多导睡眠图以评估阻塞性睡眠呼吸暂停，并使用生物阻抗测量液体负荷过多和腿部液体容量。

结果： 平均隔夜口侧流体移动1.27±0.41L血液透析前;它与液体过载量呈正相关(r=0.39; P=0.02)，且在透析后显著降低 (0.78±0.38 L; P<0.001)。血液透析前后的平均阻塞性呼吸暂停低通气指数无显著差异(46.8±22.0 versus 42.1±18.6 per hour; P=0.21)，但12例患者在透析后的阻塞性呼吸暂停低通气指数显著降低(-10.1±10.8 per hour) ，同时与未改变的患者相比，液体过载减少(每小时阻塞性呼吸暂停低通气指数+8.2±16.1;P<0.01).血液透析后较低的液体过载与较低的阻塞性呼吸暂停低通气指数显著相关(r=0.49;P=0.04)。生物阻抗评估的液体负荷过多是血液透析后观察到的阻塞性呼吸暂停低通气指数变化的最佳预测因子(标准化r=—0.68;P=0.01)。 

结论：

液体超载影响间断血液透析的终末期肾病患者夜间口侧液体移位和阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度。虽然在整个组中，血液透析对阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度没有益处，但血液透析后阻塞性呼吸暂停低通气指数的变化与血流量负荷的变化显著相关。此外，较低的液体过载亚组明显降低了阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度，这为进一步研究优化阻塞性睡眠呼吸暂停患者的液体状态和终末期肾病是否能改善阻塞性呼吸暂停低通气指数提供了强有力的激励。

前言：

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种严重的慢性病造成的重复在睡眠期间上呼吸道崩溃,导致经常性夜间窒息,支离破碎的睡眠,血压和心率大幅波动,并增加交感神经活动(1)。此外,未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的风险增加高血压、中风、心脏衰竭,和过早死亡(2 - 7日)。最近有两项研究调查了不同程度慢性肾病患者OSA的发生情况。在血液透析亚组中，中度至重度睡眠呼吸暂停的患病率为57%，重度睡眠呼吸暂停的患病率为26%(8,9)，这明显高于中年人群中5%-17%的OSA患病率(10-12)。

根据目前的认识，OSA是一种异质性疾病，在不同的患者群体中具有多种潜在的病理生理机制和不同的表型(13,14)。因此，更好地了解阻塞性睡眠呼吸暂停的潜在机制是重要的，需要根据特定人群的阻塞性睡眠呼吸暂停的具体情况来制定相应的治疗方案。

近年来，在睡眠呼吸暂停的病理生理学中出现了一个新的概念:夜间口侧液体移位(即液体在夜间从腿部转移到颈部软组织)。Bradley等人的研究(15-17)强调了这一现象，他们使用反休克裤给健康个体下半身施加正压。随后，同样的机制在充血性心力衰竭(18)和下肢静脉功能不全(19)患者中得到证实。

最近，Elias等人(20)描述了26例终末期肾病和OSA患者的夜间口侧液体移动量与睡眠呼吸暂停的严重程度呈正相关。直观地说，终末期肾病患者典型的过度补水状态应该会加重夜间口侧液体移位的现象。因此，慢性液体负荷过多可能部分解释了终末期肾病患者OSA发病率较高的原因，血液透析过程中获得的体液停药理论上可以暂时减轻OSA的严重程度。

在之前的研究中，夜间血液透析被发现对改善OSA有效;然而，没有研究其潜在的机制(21)。到目前为止，还没有关于血液透析过程中体积减影对OSA严重程度的有效性的研究。

本研究的目的是评估液体超载程度的变化对有睡眠呼吸障碍的终末期肾病患者OSA严重程度的影响。我们假设，血液透析后较低的液体负荷过多将导致夜间移动量降低，从而降低OSA的严重程度。

材料和方法：

参与者和研究方案：

研究人员从三个瑞士血液透析中心的疑似阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者中招募了一项筛查试验(Apnealink Plus;ResMed公司，圣地亚哥，加州)。纳入标准为(1)年龄大于18岁，(2)终末期肾病慢性间歇性血液透析，(3)确诊OSA伴呼吸暂停低通气指数(AHI) 15/小时多导睡眠图(PSG;见下文)。排除标准为:(1)失代偿性充血性左心衰(每次夜间记录前临床评估)，(2)使用起搏器，(3)活动性精神疾病，(4)下肢近端踝部截肢。每个参与者在连续的两个晚上，包括一周中血液透析疗程后的晚上，接受了两个连续的PSGs。血液透析疗程的处方不受该研究的影响，抽液量由治疗肾病的医生自行决定。两个与血液透析相关的PSGs的序列被随机化(图1)，以最大程度减少第一晚对睡眠的影响(22,23)。我们通过多频率生物电阻抗(见下文)评估了腿部液体容量，并在每个多导睡眠监测开始和结束时测量了颈围。在每次睡眠记录前，通过多频率电生物阻抗评估液体负荷过多。这项研究符合《赫尔辛基宣言》，并得到当地机构伦理委员会的核可(洛桑，第157/12号，休曼问题研究伦理委员会)。所有参与者均提供了书面知情同意。

图1所示。|研究方案：两种与血液透析相关的多导睡眠描记器的序列是随机的。AHI,低通气指数;HD，门诊病人血液透析会话;PSG 0，血液透析前多导睡眠图;PSG 1，透析后多导睡眠图。

测量和设备在洛桑大学睡眠实验室用数字系统设备记录参加的多导睡眠图(Embla N7000;Embla系统公司，雷克雅未克，冰岛)。使用睡眠软件对多导睡眠图记录进行人工评分(版本5.1.1;Embla, Reykjavik, Iceland)。根据美国睡眠医学协会(AASM) 2007标准(24-26)对睡眠阶段和觉醒进行评分。应用胸、腹运动带、手指脉搏血氧仪和鼻压插管分析呼吸。呼吸事件由随机分组的两名睡眠中心医生 (A.O. and A.M.)根据AASM共识标准(27)评分，PSG的时间与血液透析相关，以及人体测量。为了避免周期性腿运动(PLM)期间的低呼吸综合征评分过高，需要特别注意仅在与氧饱和度降低相关时才进行评分。选择以每小时睡眠时的阻塞性呼吸暂停和低呼吸指数作为主要结局指标。采用多频生物阻抗法测量每只腿的液体体积。放置在大转子和同侧踝关节水平的两对电极之间的电流阻抗用于评估身体节段的液体含量，如前所述并得到验证(15 - 17,28 - 30)。在皮肤上画上标记以定位电极，以便进行后续测量。分析中使用了两只腿结果的总和。在睡眠研究之前通过生物阻抗评估液体过载。液体过载量由身体成分监测装置根据工厂设置的算法，将测量到的细胞外水与预期的细胞外水进行比较，并在测量到的瘦组织和脂肪质量正常水合的情况下进行估计。该技术已根据各自的金标准在健康个体和血液透析患者中得到验证(31,32)，并显示了良好的重现性(估计总水体的变异系数为0.15% - 0.64%)(33)。在数百名血液透析患者中，通过临床评估和与撤回超滤量的比较，进一步证明了计算出的液体负荷过多的有效性(31)。在测量腿部液体容量(19,28,34)之前，在环甲膜上方用不可拉伸的卷尺测量颈围。使用尿素动力学模型评估血液透析疗效，并根据国际肾脏疾病结局质量倡议建议以平衡的Kt/V表示(35)。在血液透析疗程开始和结束时分别采集静脉血样本。实验室分析在每个血液透析中心的参考化学实验室进行，采用标准的方法和严格的内部质量控制。化学实验室根据血液pH值和二氧化碳分压计算碳酸氢盐。统计分析

统计分析使用stata11.0 for Windows。用平均值和标准差描述连续变量，用百分比描述二分类变量或分类变量。我们使用配对t检验或McNemar检验来比较血液透析前后的测量结果。用线性回归评估连续变量之间的相关性。我们进行了单因素线性回归来探讨与OSA严重程度相关的因素。然后将显著因素纳入一个多变量模型。进一步探讨阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的关系和流体负荷过多,我们还在人血液透析相比参与者的特点有效地减少液体超负荷事后分析,经验定义一个体积的0.5 L作为临床上重要的截止,而那些没有被测试的人则使用卡方和t检验。P值<0.05时，差异有统计学意义。

HD,血液透析;eKt/V，尿素动力学模型评价血液透析疗效。

所有患者每周进行三次血液透析

聚砜或聚醚砜

钠模型没有在任何患者中使用

值表示为平均值(SDs);P值采用配对t检验。REM，即快速眼动;AHI、每小时睡眠呼吸暂停指数、低呼吸指数;OAHI:每小时睡眠时阻塞性呼吸暂停指数、低呼吸指数;非快速眼动,非快速眼动;SaO2,氧饱和度;ODI，氧饱和度指数(每小时睡眠的氧饱和度指数)。

结果：

研究人群和睡眠特征20名患者参与了这项研究。其中3例因AHI 15/h被排除。15名男性和2名女性被纳入分析(图1)。患者平均年龄(SD) 63.4(14.9)岁，平均体重指数(BMI) 28.1 (3.5) kg/m2。患者接受RRT治疗的中位时间(四分位数范围)为7.1(1.0-11.4)年。糖尿病、高血压和冠心病是常见的共病。人口统计、人体测量、相关医疗和血液透析数据详列于表1。除了在血液透析后的夜晚有较长的平均快速眼动睡眠时间和较低的周期性腿部运动发生率外，这两个研究夜晚的睡眠特征没有差异（表2）。特别是在仰卧位的睡眠时间上没有差异，这可能影响了每小时睡眠中阻塞性呼吸暂停和低呼吸指数的变化。睡眠障碍性呼吸表2显示了透析前、后主要的PSG结果。血液透析前后的平均每小时睡眠中阻塞性呼吸暂停和低呼吸指数无显著差异。中枢性呼吸暂停占两晚呼吸事件的8.7%，无显著变化。两夜仰卧位患者AHI均显著高于非仰卧位患者。

图2。血液透析前和透析后夜间腿部液体量的变化。

夜间口侧流体移位血液透析前一晚，腿部总液量由当晚的10.68 （±1.91）L降至次日上午的9.41 （±1.86）L;伴发的颈围增大0.6（±1.1） cm。透析后的夜晚也出现了类似的较小幅度的流体移动。夜间液体负荷较高的患者夜间腿部液量变化更大(r=0.39;P = 0.02)。血液透析后一晚，夜间腿部液体量移动明显降低(图2，表3)。体液负荷过多和阻塞性睡眠呼吸暂停血液透析后观察到的液体负荷过多变化与每小时睡眠时阻塞性呼吸暂停指数、低呼吸指数差异显著相关(r=0.49;P=0.04)(图3)。3例患者在血液透析后出现较高的每小时睡眠时阻塞性呼吸暂停指数、低呼吸指数，尽管液体负荷过多量较低。这三名患者的BMI(32.5±2.1 versus 27.2±3.0 kg/m2;P=0.02) 高于其他参与者，其中包括研究人群中肥胖(BMI≥30 kg/m2)的4名患者中的3名。

图3。血液透析后液体负荷过多变化(生物阻抗法测定delta液体负荷过多)与阻塞性睡眠呼吸暂停(delta OAHI)严重程度变化的相关性。OAHI，阻塞性呼吸暂停低通气指数。

血液透析后的阻塞性呼吸暂停低通气指数变化与血液透析前的液体负荷过多量、透析后夜间腿部液体量移动的减少以及基线时OSA的严重程度显著相关。没有发现与人口统计学和人体测量特征或血液透析和实验室变量相关(表4)。因此，血液透析过程中获得的超滤量与OAHI变化无显著相关性;超滤量与流体过载量差值(晚间测量)存在显著相关但不完全相同(r=0.62;P 0.01)。血液透析前碳酸氢盐(22.2±2.1毫克量/ L)明显低于透析后(27.0±2.4毫克量/ L;P< 0.001)，pH值相应升高(表3);回归分析中，碳酸氢盐和pH值均与OSA严重程度的变化无关(表4)。包含上述四个显著特征的多变量线性模型解释了血液透析后观察到的阻塞性呼吸暂停低通气指数差异的68%。血液透析前液体过载量是血液透析后观察到的阻塞性呼吸暂停低通气指数降低的最佳预测因子，但这些因素之间的显著相关性(多重线性)阻止了对模型的额外详细解释(图4，表4)

透析前血流过载(通过生物阻抗测量)与血液透析后阻塞性睡眠呼吸暂停(delta OAHI)严重程度变化之间的关系。流体去除组和无流体去除17例患者中有12例(取液组)血液透析后液体过载有效降低(平均变化=21.43 [±0.77]L;P <0.001)。在这些患者中，我们观察到血液透析后平均OAHI显著降低(42.2±19.2/h versus 52.3±20.7/h; P<0.01)。这与夜间较低(20.58±0.34 L)的口侧流体移动量有关。其余5例患者，血液透析后的OAHI和夜间口侧液体移动量均无显著差异。两组仅在血液透析后的液体超载参数及其变化方面存在差异，而人口统计学因素、人体测量参数和血液透析特征没有歧视性(表5，补充表1)。虽然血液透析显著改善了pH、碳酸氢盐和尿素氮等代谢参数，但在去除液组和无去除液组之间，这些参数的变化没有显著差异。

讨论：

我们所知，这是第一个直接证明终末期肾病患者的OSA严重程度与口侧流体移位和流体超载有关的研究。尽管观察到血液透析对阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的严重程度总体上没有好处，但我们的研究结果表明，液体超载的减少可能会降低终末期肾病和阻塞性睡眠呼吸暂停患者夜间口侧液体移位和睡眠呼吸障碍的严重程度。阻塞性睡眠呼吸暂停在血液透析患者中的发病率非常高(8,9)，这表明除了典型的危险因素，如上气道收缩和解剖特征，该人群还存在其他特定的病理生理机制。我们发现，在血液透析后晚上观察到的体液过载量的差异与OSA的严重程度的改变之间存在显著相关性，这证实了体液过载在该人群的OSA发病机制中所起的作用。近年来，在睡眠呼吸暂停的病理生理学研究中出现了夜间口侧流体转移的新概念。

白天，当你站着的时候，由于重力的作用，液体会聚集在腿部。夜间仰卧时，水会重新分布到上半身，包括颈部的软组织，导致上呼吸道变窄，从而增加了患OSA的风险。这一现象已在其他健康的非肥胖个体(28)、非肥胖久坐男性(36)和耐药高血压患者(34)中得到描述，并得到生理学和影像学研究的支持(15 - 17,37)。观察到的夜间口侧液体移位有助于充血性心力衰竭(18)和下肢静脉功能不全(19)患者OSA的严重程度，这表明同样的现象也可能发生在存在液体过载的人群中，如终末期肾病患者。到目前为止，只有横断面观察数据表明，在终末期肾病患者阻塞性睡眠呼吸暂停的发病机制中，口侧流体的转移发挥了作用。因此，Beecroft等人(38)最近描述了与肾功能正常的患者相比，终末期肾病和OSA患者咽部横截面积减少。此外，Elias等人(20)描述了ESRD患者夜间腿部液体置换量与呼吸暂停-低呼吸时间之间的关系。然而，缺乏对液体负荷过多的干预，不能确定其对终末期肾病患者睡眠呼吸暂停严重程度的病因作用。

在本研究中，我们比较了透析前和透析后的多导睡眠图，发现血液透析后观察到的液体过载量的变化与OSA严重程度的变化有显著相关性。在整个人群中未观察到平均每小时睡眠中阻塞性呼吸暂停和低呼吸指数的显著差异，但仅在夜间通过生物阻抗评估的血液透析后显示较低液体过载量的人群中观察到。确认流体流动和流体负荷过载的作用,因为两组之间的差异解释既不影响血液透析的代谢参数,如pH值的变化,BUN,和碳酸氢盐,还是血液透析疗效两组之间的差异。血液透析后酸碱状态发生的变化可能会影响呼吸驱动,因此,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度,但在我们的人群中这种效应似乎没有很大的影响,因为我们没有发现显著的碳酸氢盐的差异之间的联系或pH值和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度的变化。为了进一步评估酸碱状态对OSA的影响，我们分析了碳酸氢盐水平与OSA严重程度之间的关系，但没有发现显著相关性(数据未显示)。正如我们所预料的那样，我们观察到血液透析后一晚的周期性腿部运动指数较透析前一晚更低，但这方面超出了本文的讨论范围。

我们的研究为目前对终末期肾病患者阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的病理生理学机制的理解增加了一个新的范式，表明有针对性的液体管理策略可以用于降低该人群的疾病发病率。需要强调的是，我们的观察集中在晚上睡觉前测量的液体负荷过多量。这种评估不仅考虑了血液透析过程中的超滤量，而且考虑了在血液透析结束和记录夜晚之间可能出现的体重增加，因此代表了睡眠时的水合状态。这为进一步的研究提供了理论基础，探索旨在尽可能减少阻塞性睡眠呼吸暂停患者体液超载的特定液体管理策略的有效性。此外，我们的数据表明，生物阻抗参数，如液体过载容量，可以预测容量耗尽对OSA严重程度的影响。使用生物阻抗来优化血液透析患者的液体平衡已经得到验证，并被提出作为一种客观的方法来适应血液透析过程中的超滤量(31,32,39,40)。

我们的结果表明，这项技术有可能应用于终末期肾病和OSA患者，通过优化他们的水合状态来减轻他们睡眠呼吸障碍的严重程度。在这种情况下，生物阻抗可以作为夜间口侧液体移动幅度的现成估计数，这在临床实践中是不能常规测量的。我们的研究也有需要考虑的局限性。首先，我们没有使用液体状态来选择参与者并让治疗肾科医生决定血液透析方案。因此，我们在透析前后观察到可变的液体过载，这使我们能够证明液体过载量的变化与OSA的严重程度之间存在相关性，而每小时睡眠中阻塞性呼吸暂停和低呼吸指数的显著变化仅限于液体过载不同的参与者。第二，参与者的数量相当低，我们的数据需要在更大的研究中得到证实;然而，夜间的随机顺序确保了观察到的结果不能用第一夜效应引起的患者睡眠结构的差异来解释。

综上所述，我们的研究结果证明了液体负荷过多导致间歇性血液透析阻塞性睡眠呼吸暂停患者睡眠呼吸障碍的严重程度，其明显原因是夜间口侧液体流动增加。研究表明，液体超载与水分过多患者夜间口侧液体流动的减少和阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度的减弱有关。这为优化终末期肾病和OSA患者的体液平衡管理提供了强大的动力，并表明生物阻抗在临床实践中可能是一种有价值的工具，以确定哪些患者可以从额外的体液移除中获益。这种新策略的治疗潜力需要在更大的人群中进行额外的前瞻性调查。

供稿：科普与科研

审核：戴西件

排版：静静