第119期：APOE4携带者后扣带皮层和内侧前额叶皮层的有效

本期由流年分享Xiao Luo等人2018年发表于Brain Imaging and Behavior上的题为“Altered effective connectivity anchored in the posterior cingulate cortex and the medial prefrontal cortex in cognitively intact elderly APOE ε4 carriers：a preliminary study”的文章。

摘要

APOEε4等位基因与神经网络中固有功能连接受损有关，特别是在默认网络(DMN)中。然而，有效连接性(EC)反映了一个大脑区域与另一个大脑区域之间的直接因果关系，这一点很少被研究。最近，格兰杰因果分析(GCA)被证明适用于研究神经元相互作用的方向性。利用GCA，我们检测了17例携带ε4的认知完整老年人和32例未携带4的认知完整老年人的前内侧前额叶皮质/后扣带皮质(aMPFC/ PCC)与全脑EC的差异。并对EC异常与认知/神经病理指标进行相关性分析。结果表明，与非携带者相比，ε4携带者在颞中回(MTG)、前扣带皮层(ACC)和楔前叶(PCu)从PCC到全脑的EC减少。同时，ε4携带者表现出从全脑到顶叶下(IPL)和中央后回(PCG)的aMPFC的EC增加。相关分析表明，从IPL/PCG到aMPFC的EC与非携带者的情节记忆有关，而从PCC到ACC的EC降低与ε4携带者的t-tau水平升高有关。在ε4携带者中，PCC对前、后DMN子系统均有负面影响;同时，前DMN子系统接受来自顶叶皮层的代偿作用。PCC中AD相关病变的早期增加可能是这一病理过程中的首要因素。

介绍

阿尔茨海默病(AD)是最常见的一种痴呆症，其特征是记忆丧失，可能伴有其他领域认知能力下降的并发症。AD的主要神经病理改变包括细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元内神经纤维缠结。多种危险因素影响AD的发生。载脂蛋白E(APOE，基因)等位基因是发生散发性AD最可靠的遗传危险因素，占AD病例的40%。与3纯合子相比，APOE4携带者患AD的风险增加了四倍。在先前动物研究的基础上，ApoE4等位基因被认为通过降低结合未磷酸化tau和清除淀粉样蛋白沉积的效率而增加AD的风险。APOE4等位基因与AD之间的密切关系表明，研究健康APOE4基因携带者的大脑异常可能有助于了解AD的神经回路，有助于早期诊断和临床治疗。关于APOE4等位基因，最近的神经影像学研究和我们之前的工作经常报道，它与默认网络(DMN)内广泛的异常脑网络有关，即使在认知完整的中老年受试者中也是如此。在记忆编码任务中，APOE 4等位基因与DMN的任务致失活减少有关。近年来，静息态功能磁共振(rsfMRI)已被广泛应用于研究APOE4携带者的脑功能差异。大多数研究都报道了DMN与NC之间存在显著的静息态功能连通性(RSFC)差异。具体而言，Yuan等人通过RSFC分析观察到，APOE 4等位基因同时介导DMN的前后子网络。一项基于ADNI数据库的研究显示，不同APOE基因型组之间的全脑ROI连接强度和ROI-to-ROI功能网络连接强度，报告APOEε4破坏网络属性，主要发生在DMN。另一项研究以后扣带皮层(PCC)为种子，表明4载体在后侧DMN区域的同相连接下降。虽然之前有研究报道，DMN的断开可能是APOEε4携带者存在的基因表达谱之一，但不同DMN区域之间的影响方向还有待探索。众所周知，功能性连接被定义为空间远程神经生理事件之间的时间相关性。但是，它没有提供关于这些关联的任何方向性信息。相反，有效连接(EC)反映了一个大脑区域对另一个大脑区域的直接因果效应，这有助于详细了解功能架构的神经病理机制。格兰杰因果分析(GCA)提供了一种可行的方法来实现这一目标，它从时间序列数据中识别有方向性的功能交互作用。具体来说，GCA起源于经济学领域，用于评估两个经济科学时间序列之间的因果关系，基于向量自回归(VAR)模型/ Geweke的反馈模型。这一想法已被应用于BOLD-fMRI时间序列之间的时间导向预测，以探索特定大脑区域之间的因果效应。近年来，rsfMRI数据的GCA在分析AD、轻度认知障碍(MCI)和正常衰老患者的EC方面被证明是有价值的。此外，很少有研究同时评估固有的脑网络和AD相关的病理(例如，β-淀粉样蛋白1−42的水平，tau蛋白)，这有助于理解APOE相关影响EC图谱的病理生理基础。为了弥补这些空白，在这里，我们试图通过评估AD相关的EC和CSF生物标记物，来描述认知正常的携带APOE4等位基因的老年人的DMN功能回路。根据层次聚类分析，DMN可以进一步划分为两个子系统。首先，前DMN子系统使用前MPFC(AMPFC)作为连接的节点。第二，后部子系统，包括PCC和双侧IPL，主要参与对先前经验的回忆。本研究的目的有两方面:首先，利用全脑体素GCA分析，评估认知完整的APOE4携带者在静息状态下从PCC/aMPFC和与PCC/aMPFC之间的定向连接模式改变;第二，探讨EC异常是否与认知和CSF生物标志物有关。

材料和方法

阿尔茨海默病神经影像学计划: 这项研究中使用的数据集来自阿尔茨海默病神经影像学计划(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。ADNI于2003年由国家老龄研究所(NIA)、国家生物医学成像和生物工程研究所(NIBIB)、食品和药物管理局(FDA)、私营制药公司和非营利性组织发起，作为一项为期5年的6000万美元的公私合作伙伴关系。ADNI的主要目标一直是测试序列磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)、其他生物标志物以及临床和神经心理学评估是否可以结合起来，以衡量轻度认知障碍(MCI)和早期阿尔茨海默病(AD)的进展。确定非常早期AD进展的敏感和特异标记物的目的是为了帮助研究人员和临床医生开发新的治疗方法并监测其有效性，同时减少临床试验的时间和成本。研究参与者：这项研究得到了所有参与机构的机构审查委员会的批准，并获得了每个地点所有参与者的知情书面同意。在分析时，携带至少一个APOEε4等位基因(基因型ε4/ε4和ε4/ε3)的个体被归类为APOE4携带者，而携带ε3/ε3基因型的个体被归类为非携带者(正常对照，NC)。携带2等位基因(包括基因型ε2/ε2、ε2/ε3和ε2/ε4)的个体因其可能的保护作用而被排除在外。使用ADNI GO和ADNI 2数据库，52名认知完好的右利手参与者，包括19名APOE4携带者和33名NC，他们接受了结构扫描、rsfMRI扫描和神经心理学评估。研究数据是在2017年1月15日之前从公开的ADNI数据库下载的。根据ADNI协议，要被归类为NC，受试者的MMSE得分必须在24到30(含)之间，临床痴呆症分级(CDR)得分必须为0。受试者还被要求达到韦氏记忆量表-逻辑记忆延迟评分的明确界限(详细说明：受教育16年或以上的受试者≥为9；受教育8-15年的受试者为≥5；受教育0-7年的受试者为≥3)。此外，没有抑郁症(老年抑郁量表，GDS评分<5)或痴呆症的迹象。排除所有有以下临床表现的受试者：(1)严重的内科、神经或精神疾病；(2)明显的头部外伤病史；(3)使用已知会影响大脑功能的非AD相关药物；(4)酗酒或滥用药物。在仔细筛选数据后，一名参与者因抑郁而被排除在外；一名参与者因枕叶明显钙化而被排除在外；另一名参与者因头部过度运动而被排除在外。表1列出了其余49名受试者的人口统计数据(包括17名APOE4携带者和32名NC对照)。

神经心理评估与APOE基因分型：所有受试者都接受了广泛的神经心理学测试，以评估他们的一般精神状态(MMSE)和其他认知领域。包括记忆(听觉言语学习测验，AVLT；即时故事回忆，IST；延迟故事回忆，DST)，加工速度/注意力(线索测验，A部分，TMT-A)，视觉空间功能(时钟绘制测验，CDT)，执行功能(线索测试，B部分，TMT-B)和语言(波士顿命名测验，BNT；语义语言流利性，SVF)。所有参与者的APOE基因分型如前所述。简而言之，使用从外周血细胞提取的DNA对所有受试者进行APOE基因分型。细胞收集于单支EDTA塑料管中(10ml)，在室温下隔夜运送至宾夕法尼亚大学AD生物流体银行实验室。脑脊液样本及定量：如前所述（Blennow 等人.2015; Shaw 等人. 2016），从脑脊液样本中测量Aβ1- 42、总tau(t-tau)和磷酸化tau(p-tau181)的水平，所述脑脊液样本是使用标准化的ADNI协议获得的。应该注意的是，不是所有的研究对象都有脑脊液样本，因为腰椎穿刺是一种侵入性的操作，对健康的受试者来说不是强制性的。因此，最终用于脑脊液分析的样本包括32例APOE ε4携带者中的28例和17例NC携带者中的14例。数据采集：所有参与者都使用3.0特斯拉飞利浦核磁共振扫描仪进行扫描。使用3D MPRAGE T1加权序列获取结构图像，参数如下:重复时间(TR) = 2300 ms;回波时间(TE) = 2.98 ms;反转时间(TI) = 900 ms;170矢状切片;平面内FOV = 256 × 240 mm2;体素大小= 1.1 × 1.1 × 1.2 mm3;翻转角度= 9°;带宽= 240hz /pix。T2 FLAIR扫描采用回波平面成像序列，参数为:TR = 9000 ms, TE = 90 ms, TI = 2500 ms。rsfMRI扫描采用回波平面成像序列，参数如下:140个时间点;TR = 3000 ms;TE = 30 ms;翻转角度= 80°;切片数= 48;片厚= 3.3 mm;空间分辨率= 3.31 × 3.31 × 3.31 mm3;矩阵= 64 × 64。根据ADNI数据库的人体扫描协议，在整个rsfMRI扫描过程中，所有受试者都应保持眼睛睁开并注视(聚焦在镜子上的一点)。图像预处理: 利用数据处理助手对静息态fMRI数据进行预处理(DPARSF, Yan和Zang;http://rfmri .org/DPASFA)，它是基于统计参数映射软件(SPM8)包和静息态fMRI数据分析工具包(REST;Song等，http://restf mri.net)。由于初始MRI信号的不稳定性和受试者对扫描噪声的适应，rsfMRI数据的前10个时间点被丢弃。剩下的130张图像分别对每个切片的时间差异和头部运动进行了校正(Friston 24参数)。在任意x、y、z方向上的最大位移超过2.0 mm的数据集或任何角度运动的2.0°的数据集都被丢弃。随后，基于彻底的刚体变换，T1加权图像共同配准到平均rsfMRI图像，空间归一化到MNI空间，然后重新采样到3 × 3 × 3 mm3立方体素。利用6 × 6 × 6 mm3全宽的高斯核对函数图像进行半最大值空间平滑，以降低空间噪声。最后，进行线性趋势和时间滤波(0.01 < f < 0.08 Hz)。为了去除任何运动或其他非神经元因素的残留影响，Friston 24头运动参数、白质信号和脑脊液信号被当做功能连接分析中的噪声变量。考虑到在rsfMRI数据预处理中去除全局信号的争议，我们忽略了将全局信号回归出来。此外，考虑到两组在微运动伪影的发生上可能存在差异，计算每个受试者的FD值。排除FD值> 0.5 mm的受试者。格兰杰因果分析：基于Geweke的反馈模型，使用REST-GCA工具包计算GCA。GCA用于描述PCC/aMPFC与所有其他脑区之间的EC分析。如前所述执行PCC(2，−51，27)和aMPFC(−6，52，−2)的种子区(Greicius等人. 2003; Andrews-Hanna等人. 2010)。然后，以该坐标为中心的半径为5mm的球体作为PCC/aMPFC的种子区域。使用一个TR (3000 ms)的滞后来评估种子区域和大脑其余部分的rsfMRI时间序列之间的时间定向预测。选择REST-GCA工具包中的符号路径系数算法来获得GCA图。更具体地说，种子区域的平均时间序列被定义为种子时间序列X，而时间序列Y表示全脑的每个体素的时间序列。X对Y的线性直接效应(从X到Y的信息流)和Y对X的线性直接效应(从Y到X的信息流)在整个大脑中逐个体素进行评估。这个概念是基于这样的想法，即给定两个时间序列，即X和Y，知道Y的过去对预测X的未来是有用的，这意味着Y可能对X有因果影响。关于方向性，从X到Y的正系数表示X区的活动对Y区的活动具有相同方向的因果影响。另一方面，从X到Y的负系数表明，X区的活动对Y区的活动产生了相反的方向的影响。结果得到了每个受试者从PCC/aMPFC到全脑的GCA图和从全脑到PCC/aMPFC的GCA图。血管危险因素评价：血管危险因素可能与自发的脑活动混淆，特别是在老龄化人口中。在本研究中，血管危险因素是通过一份包含当前或过去诊断、糖尿病或高血压治疗以及吸烟状况的自我报告来确定的。此外，本研究还考虑了每个受试者的脑白质高强度(WMH)负荷。我们使用了我们以前的WMH分割方法，我们在这里简要描述了这个过程。对于每个受试者，使用病变分割工具箱基于3D MPRAGE T1加权和T2 FLAIR图像自动创建WMH病变地图。然后由两位经验丰富的神经放射科医生(MMZ，HPY)手动校正掩膜。然后，我们将3D MPRAGE T1、T2 FLAIR和校正后的掩膜共同注册到标准图谱(北卡罗来纳大学成人脑图谱模板，http://www.nitrc.org)。最后，计算每个参与者的WMH体积;同时，我们还估算了颅内总容积(ICV)。评估生理噪声的影响：虽然生理数据的频率落在0.01-0.08赫兹的范围之外，但先前的一项研究表明，在血管和灰质等血液容量较高的区域，生理噪音的影响可能会导致BOLD信号的变化。为了检查生理性噪声(例如，心脏和呼吸波动)的影响，我们还计算了来自白质和脑室的信号值之间的相关性(推测由生理性噪声主导)，以及所有受试者的体素大小信号值，基于四次GCA映射(从PCC到整个大脑；从整个大脑到PCC；从aMPFC到整个大脑；以及从整个大脑到aMPFC)。此外，对GCA差异显著的区域与生理噪声的推定信号值进行了Pearson相关分析。统计分析：定量变量用平均值和标准差表示。分类变量以绝对频率和相对频率给出。所有统计分析均使用IBM SPSS19统计软件进行。由于正偏态分布，TMT-A/B和BNT性能被对数转换。采用双样本t检验检验各组在年龄、教育程度、神经病理学和神经心理学得分方面的差异。同时，采用卡方检验分析性别和自我报告的血管危险因素。用REST软件对GCA进行统计分析。具体地说，为了估计种子区域的时间序列和整个大脑的其余部分之间的时间定向预测，使用了一个TR(3000ms)的时间延迟。首先，我们生成了一个组掩膜，以包括我们研究中所有受试者呈现的所有体素（在MNI 152标准空间内）。将所有受试者的掩膜相乘以产生组掩膜，然后，EC的组分析被限制在体素级别的组掩膜内。然后，在各自的因果效应掩码下，以年龄、性别和教育程度为协变量，对两组从种子区域到全脑(从X到Y)的GCA图进行两样本t检验，并用Afni命令行中的3dClustSim进行多次比较校正(对于PCC，体素高度阈值p<0.01，cluster=35，校正p<0.01；对于aMPFC，体素高度阈值p<0.01，cluster=18，校正p<0.01)。同时，以年龄、性别和教育程度为协变量，对两组从全脑到种子区域(从Y到X)的GCA图进行双样本t检验，并进行另一次AlphaSim校正(PCC，体素高度阈值p<0.01，聚类=13，校正p<0.01；aMPFC，体素高度阈值p<0.01，cluster =11，校正p<0.01)。此外，我们还分别调查了所有受试者和两组受试者的影像测量与行为/神经病理数据之间的关系。应该注意的是，这些相关性只在各组之间表现出显著EC差异的区域内进行。考虑到多重比较的影响，相关分析的统计显著性水平被严格选择为p<0.005。

结果

人口学、神经心理学和神经病理学测量：APOE ε4携带者与非携带者在性别构成、年龄、文化程度等方面差异无统计学意义(p>0.0 5)。此外，关于微动数据，平均FD值没有显著差异。APOE ε4等位基因携带者与非携带者相比，tau蛋白(t-tau181和p-tau)有升高趋势，Aβ1−42有下降趋势，但组间无显著性差异。更详细的资料可见表1。血管危险因素：在高血压、糖尿病和吸烟史等血管特征方面，两组间没有统计学差异(p>0.05)。此外，WMH负荷(占ICV的百分比)没有发现显著差异。这一结果表明，血管相关效应不能对以下GCA研究结果做出显著贡献。更详细的资料可见表1。有效连接：与非携带者相比，APOE ε4携带者左侧颞中回、右侧前扣带回和右侧楔前叶的PCC到全脑的有效连接性降低。但是，从整个大脑到PCC，各组之间没有显著差异。不同组间aMPFC与全脑的差异无显著性(P>0.05)。与非携带者相比，APOE ε4携带者左顶叶(IPL)和右中央后回(PCG)从全脑到aMPFC的EC均增加。更详细的资料见图1、2和表2。

生理噪声对有效连通性的影响：与以往研究结果一致，视觉检查表明，从PCC到全脑的GCA图中，潜在的生理噪声与后脑区域(顶叶和枕叶)呈负相关。同时，在从全脑到aMPFC的GCA图中，潜在的生理噪声与前部区域(额叶)呈正相关(补充图1)。随后，在当前研究中GCA差异显著的区域和潜在的生理性噪声(来自白质和脑室的信号值)之间进行了Pearson校正分析。没有发现显著的相关性(p > 0.05，补充图2)。这些结果表明，本研究中的GCA结果并不主要是生理噪声的影响。有效连接与行为/神经病理学数据的相关性：此外，我们以性别和教育水平作为协变量(接近显著差异)，分别研究了所有受试者和两组的影像学测量和行为/神经病理学数据之间的关系。选择各组间EC差异显著的脑区作为ROI，计算每个参与者GCA图中ROI的平均值。在所有受试者中，EC与认知/脑脊液生物标志物之间未见相关关系(p > 0.005)。在NC受试者中，我们的相关分析显示，IPL的EC(从IPL到aMPFC的因果影响)与情景记忆表现中度相关，包括IST (r = 0.63, p < 0.001)和DST (r = 0.60, p < 0.001)；同时，PCG的EC (PCG与aMPFC的因果关系)也与IST (r = 0.65, p < 0.001)和DST (r = 0.54, p < 0.005)显著相关。APOE ε4携带者右侧ACC EC (PCC对ACC的因果影响)与t-tau (r = -0.80, p < 0.001)和p-tau (r = -0.74, p < 0.005)水平密切相关。更详细的信息见图3。

讨论

据我们所知，这是第一个证明健康APOE ε4等位基因携带者和非携带者全脑EC差异的研究。与NC相比，ε4携带者下ACC、MTG、PCu从PCC到全脑的EC减少; 同时，ε4携带者在IPL和PCG中表现出从全脑到aMPFC的EC增加。情景记忆与视空间功能之间EC存在显著的相关关系。此外，tau蛋白水平与从PCC到ACC的EC显著相关。最后，本研究提出了一个假设的APOE ε4携带者脑内网络动态模型;一个假定的下行系统的负面影响可以追溯从PCC到后侧和前侧DMN子系统。同时，前DMN子系统受到了来自顶叶皮层的正向代偿影响。最后,我们进一步推测APOE ε4等位基因相关的NFT增加可能是这一动态过程中的初始因素。作为核心枢纽，PCC与DMN的每个成分具有交互的功能连接。先前在健康志愿者中进行的关于GCA的研究也表明，PCC在整个大脑中是因果影响的主要发射器和末端接收器。最显著的结果是ε4携带者中PCC对ACC的因果影响减小。近年来，在健康的ε4等位基因携带者中，DMN结构和功能整合降低的报道频繁。然而，以前没有研究探讨DMN断开过程的顺序是什么这一问题。本研究首次提出，在阿尔茨海默病的早期阶段，健康的APOE ε4携带者表现出从后部到前部DMN子系统的负性因果影响。支持性的神经病理学证据来自Braak等人的工作，他们记录了AD相关病理的选择性分布开始在位于DMN后部的区域聚集，然后扩散到大脑前部。MTG和PCU都是后部DMN的一部分，与情景记忆的提取密切相关。在功能上，一项神经影像学研究表明，在健康受试者中，PCC对MTG和PCu区域有广泛的投射。然而，我们的结果表明，ε4等位基因携带者的因果影响从PCC到MTG/PCu降低。这些结果表明，除了DMN前、后子系统之间的断开外，ε4等位基因携带者在DMN后子系统内仍存在区域性的断开。在AD临床前受试者中，我们的发现与之前的GCA研究相一致并扩展了该研究，即失忆性MCI患者从PCC到MTL区域的因果连接减少。此外，有趣的是，从整个大脑到PCC的EC没有差异。相比之下，以往对AD或MCI患者进行的GCA研究报告了从海马到PCC的EC减少。我们推测，ε4携带者的PCC仍保留着接受全脑输入信息的正常功能。我们的结果表明，APOE ε4载体表现出左IPL和右PCG对DMN的第二个中枢aMPFC的正向因果影响。先前的EC研究表明，在前DMN子系统中，IPL具有潜在的调节作用。具体来说，Zhou等人利用GCA发现了健康受试者左IPL对MPFC的因果影响；另一项使用动态因果模型的研究也报道了信息从双边IPL流向MPFC区域。另一方面，PCC的主要功能是躯体感觉处理，如对外界刺激的躯体感觉。但是需要注意的是，顶叶皮层与额叶区域(即顶叶-额叶回路)有广泛的连接，不仅可以发送丰富的感觉信息用于运动控制，也可以用于其他认知能力。综上所述，很明显，IPL/ PCG到aMPFC的驱动效应增强，这可能弥补了APOE ε4携带者认知能力，而这些认知能力本应被破坏。后续的相关分析表明，即使在性别和教育水平校正后，从IPL/PCG到aMPFC的EC与情景记忆的表现存在中度相关。这些结果与最近的一种观点相一致，即顶叶皮层在情景记忆的提取中起着额外的作用。而APOE ε4基因携带者则没有这种相关性，两组之间的记忆功能没有差异。这些结果进一步支持了我们的假设，即前DMN子系统的因果影响增强可能反映了顶叶皮层的补充作为一种代偿机制。研究表明，传统上，老年受试者招募更多的顶叶区域，以对抗因衰老或疾病引起的神经生物学变化。与大多数关于APOE基因型的研究一致，我们发现APOE ε4携带者与非携带者的行为数据没有差异。这一发现可能表明，神经心理学组合可能不够敏感，无法可靠地捕捉到最具APOE ε4特异性的基因表达谱(与评估EC相比)。同时，考虑到本研究中APOE ε4携带者的平均文化程度(17.5年)高于其他研究，行为数据的负面结果可以用认知储备(CR)理论来解释。具体地说，这表明认知储备高的个体(例如，受过高等教育)比低认知储备和延迟症状出现的个体能更好地应对相同数量的病理。脑脊液生物标志物，包括Aβ1-42、t-tau和p-tau181，也是有用的候选生物标志物，因为它们与淀粉样斑块、神经元死亡和缠结堆积密切相关。作为一项探索性分析，我们进一步研究了各组之间存在显著差异的区域的平均EC与CSF生物标志物之间的关系。我们的结果显示，在APOE ε4携带者中，右侧ACC的EC(从PCC到ACC的因果影响)与t-tau(r=−0.80)和p-tau(r=ε0.74)水平密切相关。因此，我们推测EC的缺陷可能是APOE ε4等位基因介导的非磷酸化结合tau效率降低的早期事件的结果。众所周知，阿尔茨海默病相关的病理过程跨越数十年，在这个神经病理过程中，病变的分布模式是按照可预测的顺序发展的。病理上，作为DMN的核心枢纽，PCC相对于其他区域更容易受到AD相关的神经原纤维缠结(NFT)的影响。因此，早期NFT的积聚可能会损害PCC的神经膜；然后我们观察到从DMN后部到前部的EC减少。然而，应该注意的是，没有直接的组织学数据，这样的解释应该谨慎地进行。这项研究存在一些局限性。首先，这项横断面研究缺乏临床随访信息，无法在目前的发现和AD之间做出任何可能的推断，因此，需要进行纵向研究来确定因果影响的减少或增加是否与发生AD相关病变的更高风险相关。第二，虽然所有rsfMRI数据都经过了时间带通滤波(0.01-0.08 hz)，并且本研究的结果主要不是生理性噪声的影响，但我们仍然不能完全消除生理性噪声对我们的研究结果的影响。因此，未来的研究应该在rsfMRI扫描过程中同时记录心率、呼吸频率和深度，以控制生理性噪音。第三，先前的研究证实，APOE ε4等位基因会导致剂量依赖性的阿尔茨海默病风险增加。然而，由于ADNI数据库中认知完整的E4纯合子数量不足，本研究没有将E4组分为E4纯合子和杂合子。在未来的研究中，探讨E4等位基因对EC的剂量依赖效应是有意义的。最后，尽管GCA有可能阐明功能回路的特征，但应该注意的是，基于rsfMRI数据的GCA应用还不是标准概念工具包的一部分；仍然存在一些有争议的问题，特别是相对于神经元反应的低采样率(相当于MRI重复时间)和潜在的混淆性血流动力学延迟。未来的研究应更多地注意确保数据和分析过程尊重必要的假设，并谨慎地进行解释。

结论

据我们所知，这是第一个使用GCA分析APOE ε4对健康老年人全脑连接相关影响的研究。首先，我们观察到APOE ε4等位基因的存在与从PCC到DMN前后子系统的EC减少有关;此外, APOE ε4等位基因也与从顶叶皮层到前DMN子系统的EC增加有关。其次，相关性分析表明，APOE ε4携带者EC降低可能是由于神经纤维改变引起的毒性引起的神经元死亡。最后，我们证明在痴呆症状出现前几年，GCA对APOE基因型差异很敏感。

供稿：流年

审核：戴西件

排版：静静