免疫治疗何时停药?停药后药效持续多久?停药后可以再次使用吗?

2021
04/12

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免疫治疗的疗效是毋庸置疑的,即使患者因不良反应而停药,再启用时也能获得不错的疗效和可耐受的安全性。



免疫治疗的发展使得肿瘤的治疗进入了一个新的时代,与靶向治疗停药后快速进展不同,免疫治疗具有独特的“拖尾效应”,这使得患者在接受免疫治疗停药后,肿瘤仍然会继续反应。但是,对于患者来说,免疫治疗起效后何时停药也是一个亟待解决的问题。

   

01

免疫治疗一定要用满2年?

一般来说,只有当疾病出现进展时,才能停止该药的使用,但是,免疫治疗药物价格昂贵,对于大多数患者来说负担较重,因此,在保证疗效的情况尽早停药是患者们比较关心的问题。国内外的指南推荐,一旦PD-1/PD-L1抑制剂起效,使用时间是2年;而根治性治疗(如手术、同步放化疗等)之后,PD-1/PD-L1作为辅助治疗时,使用时间是1年。那么免疫治疗一定要用够2年才能停药吗?


此前在JCO杂志上也公布了一项研究结果,对于非小细胞肺癌患者,持续免疫治疗患者与免疫治疗1年患者的总生存结果显示,在随机分配后最少随访13.5个月的情况下,连续治疗的中位PFS比1年固定疗程治疗的中位PFS更长(24.7个月vs 9.4个月;危险比[HR]:0.56);同时,连续治疗组的中位总生存期(OS)比1年固定时间治疗组更长(未达到 vs 32.5个月;HR, 0.61),ITT也是(未达到 vs 28.8个月;人群的HR, 0.62)。据研究人员所知,这些探索性分析的发现代表了对既往治疗过的晚期非小细胞肺癌持续免疫治疗与固定时间免疫治疗的首次随机数据,并表明持续使用免疫治疗超过1年可以改善预后。因此,如果在可以负担的情况下,不要轻易停药,若经济状况不允许,也应该使用超过一年。


02

免疫治疗起效后停用疗效可以持续多久?

免疫治疗起效比较慢,很多患者要3个月之后才开始见效。所以使用PD-1/PD-L1免疫治疗的患者,一定要有足够的耐心,不能过早停药。但是,对于一部分患者来说,因免疫治疗不良反应而导致的停药是不可控的,那么在停药后免疫治疗的疗效还能持续多久呢?


肝内胆管癌伴肝和淋巴结转移患者接受了帕博利珠单抗治疗,该患者程序性死亡配体1阳性的巨噬细胞、细胞毒性T细胞(CD8阳性淋巴细胞)、程序性死亡1阳性淋巴细胞浸润丰富,综合阳性评分33.1,为MSI-H/dMMR型肿瘤。这些特征都是预测ICIs疗效的生物标志物。帕博利珠单抗给药四次(三周一次)后,CA19-9血清水平降至正常范围,CT显示转移性肝肿瘤和增大的肝门淋巴结明显变小。然而,患者14次用药后出现躯干和四肢瘙痒和皮疹,并被诊断为大疱性类天疱疮。因此停止帕博利珠单抗治疗,开始对大疱性类天疱疮进行治疗。在停止治疗9个月后,患者仍然存活,没有肿瘤复发,这也意味着即使停用帕博利珠单抗治疗肝内胆管癌多发性转移后,该患者仍有持久的反应

03

因不良反应停药后再次使用免疫治疗可行吗?

ICIs的使用与潜在的严重、甚至致命的免疫相关不良事件(irAEs)有关。经过积极治疗处理后,大多irAE是可逆的。目前指南只推荐对于严重的irAE,ICIs永久停药。所以在很多情况下,发生irAE后仍然需要使用ICI再次治疗,对于这一部分患者,ICIs的使用安全性数据仍然有限。2020年4月发表在《JAMA oncology》上的文章解答了这一问题。



研究团队提取了52年来,在130多个世卫组织成员国的2000多万份irAE相关病例,对2006年来的2万多例与接受免疫检查点抑制剂治疗的患者情况进行分析。研究结果显示,因irAE停药,经对症治疗后再次接受相同免疫治疗的患者中,约30%会出现与之前相同的不良反应,PD-1/L1单药、CTLA-4单药、联合治疗的再挑战,再发生irAE的概率分别为28.6%、47.7%和43.5%。临床数据证明了其安全性,真实数据先来看看实“例”。


患者为77岁女性,慢性丙肝感染,于2017年出现一般情况变差,右肝叶肿块。CT检查显示弥漫性肝细胞肝癌,伴肺部播散性转移。而且,伴有门静脉血栓的形成。患者在一线索拉非尼失败后接受纳武利尤单抗二线治疗,在纳武利尤单抗使用8周期和12周期(分别是治疗后的4个月和6个月)的CT影像病灶持续缩小,AFP快速下降,几乎达到正常水平。

但是出乎意料的是,患者在经过12个周期的治疗(2018年3月)时,患者出现腿和脚上红色丘疹、小泡和大疱。做了皮肤的活检,分析诊断扁平红藓,伴细菌感染加重,因此纳武利尤单抗治疗一直被暂停使用。但CT上出现了明确的轻微的肿瘤进展,AFP没有太多变化,经过讨论,于2018年8月,再次重新启动纳武利尤单抗治疗。此后又经历了9个周期的用药,患者的整体耐受性良好。在这整个期间,肿瘤大小和AFP水平保持不变,患者持续获益

综上所述,免疫治疗的疗效是毋庸置疑的,即使患者因不良反应而停药,再启用时也能获得不错的疗效和可耐受的安全性。

参考文献

1、Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153

2、Durable response after discontinuation of pembrolizumab therapy for intrahepatic cholangiocarcinoma: a case report

3、JAMA Oncol . 2020 Jun 1;6(6):865-871.

4、Excellent Response to Anti-PD-1 Therapy in a Patient with Hepatocellular

Carcinoma Intolerant to Sorafenib

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关键词:
免疫治疗,药效,肿瘤,疗效

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