三阴乳癌迎来首款TROP-2 ADC，FDA完全批准，临床展现惊艳疗效

2021年4月8日，吉利德宣布旗下靶向TROP-2的抗体药物偶联物（ADC）Trodelvy（sacituzumab govitecan）获FDA完全批准，治疗无法切除局晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。

Trodelvy是一款靶向TROP-2的新型、首创ADC，由Immunomedics开发，吉利德于2020年9月以210亿美元收购Immunomedics，将Trodelvy收入囊中。

Trodelvy的活性药物成分为sacituzumab govitecan，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成，药物-抗体比高达7.6:1。Trop-2是一种在许多实体瘤中表达的细胞表面蛋白，在90%以上的TNBC中表达。Trodelvy与Trop-2靶向结合并递送抗癌制剂SN-38来杀死癌细胞。

2020年4月，Trodelvy获美国FDA加速批准，用于先前已接受过至少2种疗法治疗的mTNBC（转移性三阴乳腺癌）成人患者，该批准基于单臂多中心II期研究的总缓解率（ORR=33.3%）和缓解持续时间（中位DOR=7.7个月）数据。

如今，基于Ⅲ期ASCENT试验的惊艳临床数据，Trodelvy治疗mTNBC适应证由加速批准转变为完全批准。

ASCENT共纳入了529例不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者，这些患者至少经过2次先前的化疗后复发，如果进展在12个月内发生，则其中1例可以接受新辅助治疗或辅助治疗。研究参与者以1：1的比例随机分配，在21天周期的第1天和第8天（n = 267）接受Trodelvy 10 mg / kg的静脉输注（n = 267）或单药标准化疗（n = 262）。

在所有随机分组的患者中，使用Trodelvy的患者中位无进展生存期（PFS）为4.8个月（95％CI：4.1-5.8），而接受化疗的患者为1.7个月（95％CI，1.5-2.5）（HR= 0.43；95％CI ：0.35-0.54；P <0.0001）；这意味着将疾病进展风险降低了57％。此外，研究组和对照组的中位总生存期（OS）分别为11.8个月（95％CI：10.5-13.8）和6.9个月（95％CI：5.9-7.6）（HR 0.51；95％CI：0.41 -0.62; P <0.0001）; 这意味着死亡风险降低了49％。

安全性方面，与先前数据一致。与单药化疗相比，Trodelvy最常见3级以上不良反应是中性粒细胞减少症（52％ vs. 34％），腹泻（11％ vs.1％），白细胞减少症（11％ vs. 6％）和贫血（9％ vs. 6％）。Trodelvy组患者因不良反应导致治疗中断的比例为5%。

ASCENT研究在统计学上具有显著的OS获益，FDA将Trodelvy定位为TNBC患者的潜在标准治疗。

TROP2是一种糖蛋白，最初被描述为滋养细胞的表面标志物，但随后科学家发现与正常组织相比，TROP-2在各种人类上皮癌中表达更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。这种表达差异使TROP2在肿瘤治疗领域成为了一个很好的靶点。目前靶向TROP-2的ADC研究取得了较好的临床进展，除了Immunomedics公司外，还有以下药企做了布局：

(根据公开资料整理)

DS-1062是第一三共采用专有的DXd ADC技术，开发的靶向Trop-2的ADC药物，由人源化的抗Trop-2单克隆抗体组成，该抗体通过基于四肽的接头与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷连接，兼顾了疗效与安全性。

BAT8003是百奥泰自主开发的一种创新药物，是一种靶向Trop-2的ADC药物，由糖基化修饰的重组人源化抗Trop-2单克隆抗体通过定点偶联技术与Batansine进行共价连接而成，改善了ADC产物的均一性。

科伦药业注射用SKB264通过新型偶联方式实现高毒素负载，工艺稳定可控、易于放大。目前SKB264在美国已经获准开展I期临床，国内也获得临床试验默许。

多禧DAC-002是注射用重组人源化抗Trop2单抗-Tub196偶联剂，这款ADC是抗Trop-2单抗通过智能连结体偶联抗微管蛋白TubulysinB类似物的药物，目前君实生物通过独占许可授权方式从杭州多禧处获得许可使用DAC-002，在授权许可区域（除日本、韩国以外的全部亚洲国家及区域）内负责DAC-002后续的临床试验、药品注册、商业化生产、销售及其他商业活动。

Trodelvy的获批和III期研究的积极结果代表了三阴性乳腺癌患者有了一种新的靶向治疗方式，为先前已经尝试过两种治疗的患者提供了新的选择。

除此之外，Trodelvy还在探索三阴性乳腺癌的其它适应证以及肺癌、肝癌等癌种。而越来越多的药企也在布局Trop-2 ADC的研发，期待更多好消息。

参考：

1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-therapy-triple-negative-breast-cancer-has-spread-not-responded-other-treatments;

2.The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target;

3.http://www.globenewswire.com/news-release/2020/07/06/2057876/0/en/Immunomedics-Announces-Positive-Results-from-Phase-3-ASCENT-Study-of-TRODELVY-in-Previously-Treated-Patients-with-Metastatic-Triple-Negative-Breast-Cancer-mTNBC.html;