容许性高碳酸血症对婴儿脑血管反应性的影响：一项随机对照交叉研究

背景：     

机械通气通过改变胸内压或由于二氧化碳改变而影响脑灌注。脑血管反应性依赖于二氧化碳，低碳酸血症可能导致血管收缩，进而导致脑血流减少。因此，我们的目的是确定保护性通气伴轻度容许性高碳酸血症是否能改善婴儿的脑灌注。方法：取得伦理批准和父母知情同意的情况下，将19名婴儿纳入这项交叉研究，并随机分配为2 组，为其设置初始通气参数，以获得呼气末二氧化碳(Etco2)6.5kPa(H组：轻度高碳酸血 症，n=8)或a5.5kPa(N组：正常二氧化碳组，n=11)。  记录血流动力学、呼吸和近红外光谱(NIRS)衍生参数：包括 组织氧合指数(TOI)和组织血红蛋白指数(THI)、脱氧血红蛋白(HHB)和氧合血红蛋白(HbO2)。同时，记录七氟醚维持浓度、通气压力和血流动力学参数(平均动脉压(MAP)。结果：Etco2 在5.5kPa的情况下，平均通气驱动压力明显高于Etco2在 6.5千帕 时(P < .01) ， 呼气末七氟醚、MAP和心率组间无差异。在NIRS导出的参数中存在离散分布趋势，没有观察两组之间或组内的统计学差异。N组(THI和MAP随 时间的变化略有下降。(P < .036 and P < .017, )。H组和N组组内对比，MAP和TOI的变化之间存在显著的相关性(r=0.481，P<. 001)。    结论：在婴儿机械通气时轻度允许性高碳酸血症与正常碳酸血症相比，有较低的气道压力，血流动力学，呼吸和脑氧合参数更接近正常，TOI与MAP的相关性表明，动脉压是轻度高碳酸血症时脑氧合的重要组成部分。   

关键点      

问题：轻度高碳酸血症改善婴儿脑灌注吗?   •结果:未发现二氧化碳水平的变化对局部脑氧合有影响。   •意义:降低通气压力靶向轻度高碳酸血症对脑灌注无影响。   二氧化碳分压是脑血管张力的主要调节因子， 高碳酸血症与脑血流增加之间存在线性关系。有证据表明，新生儿期低碳酸血症导致脑室内出血和脑室周围白质软化的发生率增加。高碳酸血症可引起血液PH的变化，使血管平滑肌收缩或松弛。因此，CO2水平降低导致脑血管收缩，降低脑灌注。神经监测的最新进展有助于提高对麻醉期间脑血管反应性的认识。近红外光谱(NIRS)测量脱氧血红蛋白 (HHb)和氧合血红蛋白(HbO2)浓度， 因此，可用于检测脑血氧饱和度。研究已经证明了使用 NIRS监测脑血容量和脑灌注。此外，据报道， 近红外光谱测量准确地反映了不同CO2下脑血流和氧和的变化在麻醉下机械通气的新生儿小猪。机械通气对肺以及全身和大脑的有害影响已经证实。此外，新生儿和婴儿机械通气血流动力学的更容易受到影响，新生儿传统通气策略经常导致过度通气 和低碳酸血症。然而，对婴儿的研究证实低碳酸血症增加脑损伤的风险。因此，促进保护性肺通气与轻度容许性高碳酸血症可以减轻有害的脑血管收缩。我们假设，轻度容许性高碳酸血症可以改善机械通气婴儿的脑灌注。因此，我们的目标是评估正常和轻度允许高碳酸血症对机械通气婴儿脑组织氧合和血红蛋白氧和指数的影响。   

试验设计：   

这是一项单中心、前瞻性的随机对照交叉研究，分为2 组，其中患者在每组中作为自己的自身对照。实验取得得瑞士日内瓦州伦理委员会的批准(CER14-204) ，<1岁儿童的父母知情同意，需要进行气管插管和机械通气的全麻的择期手术的患儿。排除心脏疾病、慢性肺病（支气管肺发育不良、囊性 纤维化和哮喘）、肺动脉高压或颅高压患儿。此外，不可能接触前额的婴儿也被排除在外。干预措施 ：在麻醉诱导前，在手术室用脉搏血氧计、心电图和无创血压监测仪对儿童进行监测。在麻醉诱导后，将NIRO-2000NX(日本大松市大松光子学K.K.)的NIRS探 针（左和右）放置在婴儿的额头上。根据常规操作， 对婴儿进行吸入诱导麻醉，通过面罩通气，使用七氟 醚（高达6%）。在确保静脉通路后，所有婴儿接受芬太尼(1-2μg/kg)和阿曲库铵(0.5mg/kg)，以促进气管插管。儿童采用压控通气模式以6 mL/kg的初始潮气量为目标,以下参数:PEEP5cm最大吸气压15cmH2O。的吸气-呼气比首先设定为1:7 .吸入氧浓度为35%。采用Excel随机数字进行随机化分组，试验结果依次密封保存，应用时依次打开。根据随机化，我们改变了驱动压力和呼吸频率来实现呼气末二氧化碳(Etco2)为5.5或6.5kPa。  

  实验结果：     

获得(约5分钟)稳定状态Etco2，我们记录了不同的参数(NIRS，静脉血气，心率[HR]，血压，和外周毛细血管氧饱和度[Spo2])为T1。然后，我们再次改变呼吸频率获取其他Etco2(5.5或6.5 kPa)并记录相同的变量(T2)。最后我们改变呼吸参数呼吸速率再次获得目标初始Etco2值和重复相同的测量顺序(T3)。N组的序列从初始Etco2开始H组Etco2初始值为6.5 kPa，应用NIRS，我们用组织氧合指数(TOI)评估了区域脑氧合的变化，即氧合与组织总血红蛋白的比率，以及在正常和容许性高碳酸血症下组织血红蛋白指数(THI)的变化。次要结果用于控制偏倚测量：我们监测从静脉样本中提取的血气，以评估静脉血氧分压(PVO)的变化 , 静脉 部分 压力CO2 (Pvco2和pH，以及血流动力学变量平均动脉压(MAP) 和HR。    

统计分析：     

分类的变量进行χ2 检验。连续变量的正态性为通过Shapiro-Wilk检验和这些变量进行评估分别为mean和SD。Within-patient效应大小为95%置信区间(95% CI)。组间差异采用t检验。单向重复测量方差分析(rmANOVA)用于不同Etco2水平近红外、通气和两组的血流动力学指标，以Etco2作为比较因素。采用双向rmANOVA进行比较数据之间的不同序列，使用组评估(H组或N组)和测量时间点(T1-T3)作为比较因素。配对t检验进行Holm-Sidak矫正对重复变量的分析。潜在的MAP和NIRS指数变化的相关性是否采用线性相关检验进行检验 。  

  结果：  

 图1描述了研究的流程图。该研究于2015年4月至2017 年9月进行。随机化20例患者，对19例患者进行了分析，11例患者有初始Etco2 的5.5 kPa(N组)和8例，初始Etco2患者在6.5k Pa(H组)。由于信息报告系统参数的记录存在技术问题，H组的一名婴儿不得不被排除在外。表1总结了儿童的一般资料。这两组在年龄和体重方面具有可比性。大多数儿童接受了泌尿或胃肠手术。总共有6例患者(2例在H组，4例在N组)在诱导后和研究前进行骶麻。在任何CO2中，呼气末七氟醚浓度没有组间差异， 均值大约 2.58% ± 0.97%. 表2总结了两组在不同步骤下获得的近红外光谱、血流动力学和通气参数，NIRS衍生的参数。结果表示差异无统计学意义。  

从右侧和左侧获得的测量（数据未显示）， 两组TOI的平均值相似，在所有时间点上都有很大的离散。在其他 NIRS参数中也发现了广泛的分布，没有证据表明这两组之间存在差异。没有NIRS变化的证据，而Etco2水平改变。但是，随着时间的推移观察到下降的趋势，这导致了统计学上显著的变化N组THI (T1比T3: P = 0.018, T2比sus T3: P = 0.036);然而，这一结果尚无临床应用的相关性，血流动力学参数无明显变化差异，统计数据观察到随着时间两组患者的HR (P &lt;.001)显著降低，N组婴儿表现显著的下降(P = .009)。   

主要结果：     

Etco2的变化对近红外光谱参数的影响如表3所示。    对于所有的近红外光谱参数也发现了广泛的分布， 没有证据表明两个水平的Etco2之间存在差异2.  

次要结果：    

 血流动力学参数(血压和HR)见表4。两组间无差异， HR有统计学意义。通气参数详见表4。而所有通气参数在Etco2之间有显着性差异，呼气末七氟醚没有不同(P= .80). 每个时间点中的MAP的变化与TOI和THI的这些变化相关，如图2所示。在来自实验组和所有时间点的集合数据中，MAP和NIRS变量的变化之间存在显著的相关性，与TOI的相关性更强。    

讨论：     

在本研究中，我们旨在证明容许性高碳酸血症，通过促进保护性肺通气，改善脑灌注。我们观察到区域血氧饱和度的个体间差异很大，没有证据表明轻度高碳酸血症对大脑区域氧合有影响。    在整个研究中，我们发现MAP与区域脑氧合之间存在密切的相关性。一些研究已经证明了CO2 的影响脑血流量， 然而，作者使用动脉分压CO2水平从5.5到<4kPa，值不能适用于婴儿。此外，低氧还导致了区域异质性的脑血管反应曾经在额叶中下部观察到。这一结 论得到了进一步证实。在本研究中，NIRS没有发现这一趋势，这可能与缺乏相关的近红外光谱测量有关。因此，轻度高碳酸血症未检出NIRS变化，本研究的局限性可能是因为额侧的局部脑流不代表脑血管反应性的变化。  

另一个潜在的混淆影响可能与七氟醚的使用有关，七氟醚对脑血流有有益的影响，这反映在区域脑氧合增加，尽管MAP明显下降。这种现象也可能解释了轻度高碳酸血症后脑流量缺乏进一步改善的原因。与以往的研究一致，我们观察到在基础状态和所有水平的Etco2的近红外光谱值中存在较大的个体间离散， 可能与检测本身有关定位，与颅骨厚度有关随着年龄的增长。虽然还没有研究表明这种影响在近红外测量上的探头定位大脑环境敏感变化的检测NIRS比绝对值本身更重要 。此外，生物材料，如头骨，是在近红外光谱范围内相对透明，因此可以测量组织血红蛋白含量和氧饱和度。然而，在NIRS中观察到的个体间差异测量也可能是动脉/静脉血液比率的个体差异的结果，事实上，大脑近红外(NIRS)设备可以测量血红蛋白的氧饱和，从而反映静脉、毛细血管和动脉血液饱和。然而，平均组织血红蛋白可能不同在静脉血管和动脉血管之间，结果不同于正常报道的百分比（大约70%静脉，30%动脉)。在文献中发现了相互矛盾的结果- 确定MAP与区域脑氧合的潜在关系。一些作者发现MAP与区域脑氧合之间没有真正的相关性， 其他人发现，MAP可以预测区域饱和值的变化。与后一种结果一致，我们发现MAP值和TOI值的变化之间存在相关性。虽然脑血管自动调节维持恒定的脑血流， 尽管血压和脑灌注的变化，但大脑自动调节的下限尚未被精确描述。NIRS测量的变化与MAP测量的变化之间的关联揭示了保持术中血压接近正常值的重要性，以防止低碳酸血症和/或低氧血症可能促进的额外脑损伤。目标Etco2约为6kpa有较低的吸气驱动压力。机械通气时的高驱动压力增加剪应力，促进肺损伤。虽然没有研究探讨低驱动压力对正常婴儿肺的保护作用，但预计胸内压力的降低 将改善静脉回流，从而维持心输出量和脑灌注。因此，通过维持较低的通气压力来靶向轻度高碳酸血症可能会优化婴儿的脑灌注和氧合。另一个潜在的积极生理效应，可以观察到在短期应用轻度高碳酸血症可以刺激交感神经系统的结果，这导致“心脏机械活动” 的增加。相反，轻度高碳酸血症可能对右心室功能有显著影响降低肺血管阻力的后果。这在某种程度上是平衡的， 因为高碳酸血症对心功能的直接积极作用，以及通过较低的驱动压力的心肺相互作用，这有利于静脉回流和心输出量。相反，在全麻下持续的低碳酸血症，交感神经活动减弱，可能会对心功能产生有害影响，特别是肺血管阻力的增加。我们的研究有一些局限性。考虑到在NIRS测量中存在的较大变异性，本研究可能不足以检测区域脑氧合的临床相关变化。每一例病例的自身对照，认为缺乏影响脑氧合与这些水平的CO2的生理效应有关的证据，或无法检测脑灌注在额叶位置NIRS的变化。在目前的研究中，我们改变Etco2研究CO2分压对大脑血流量的影响。结果表明，2个序列的Etco2水平相同所得数值之间没有显著的统计学差异。     

结论：

虽然婴儿机械通气过程中的轻度高碳酸血症对脑灌注增加和局部脑氧合无相关性，但本研究的结果表明， 这种通气策略可以安全地应用。轻度的容许性高碳酸血症有较低的通气压力，血流动力学，呼吸和大脑氧合参数高于正常碳酸血症。区域脑氧合测量与MAP的相关性表明MAP 是维持轻度高碳酸血症时脑灌注的重要组成部分。   

编译：娄艳芳  庄培钧  

原始文献：

Leonore Schopfer , Walid Habre , Isabelle Pichonet, et al.  Effect of Permissive Mild Hypercapnia on Cerebral Vasoreactivity in Infants: A Randomized Controlled Crossover Trial   Anesth Analg 2021 jan 6