第117期:心血管危险因素、脑结构变化和认知能力下降三者之间

2021
04/12

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痴呆是全世界面临的最大的公共卫生挑战之一。

今天分享一篇由Ruixue Song等2020年发表在JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY 上的一篇题为“Associations Between Cardiovascular Risk, Structural Brain Changes, and Cognitive Decline ”的一篇IF 20+的文章。

1.引言

痴呆是全世界面临的最大的公共卫生挑战之一。根据世界卫生组织的数据,2017年将有近5000万人患有痴呆,预计到2030年这一数字将达到8200万人。考虑到缺乏对痴呆的有效治疗方法,识别可能导致痴呆的认知能力下降的危险因素已成为预防或延缓痴呆发作的重要策略。

传统的心血管危险因素,包括肥胖,糖尿病,吸烟,高血压和高胆固醇血症,均与较快的认知能力下降有关。众所周知,心血管危险因素相互关联,因此很难分离出它们对认知能力下降的影响。弗雷明汉综合心血管风险评分(FGCRS)将人口统计数据(即年龄和性别)与传统的心血管危险因素相结合,旨在评估个人的心血管风险负担和发生心血管疾病(CVD)的风险。迄今为止,已有许多研究调查了FGCRS与认知能力下降之间的联系,但结果不一致。这些研究中约有一半只关注整体认知功能,如采用简易精神状态检查(MMSE),改良MMSE或临床前阿尔茨海默氏症认知综合评估(PACC)。其他研究特定认知领域的研究表明,较高的FGCRS与记忆力,执行功能和言语流畅性下降之间存在关联。然而,也有一项研究发现FGCRS与情节记忆,语义记忆或视觉空间能力无关。这些研究中对认知领域的评分仅来自于1或2项测试。

先前的研究报道心血管疾病的危险因素与特定的大脑区域(如白质,灰质和海马体)的体积较小有关,但这些发现并不一致。此外,在长期随访的队列研究中,很少有研究检查综合血管危险因素与认知功能的累积指标与脑MRI测量值之间的关系。在本研究中,我们系统地研究了FGCRS评估的心血管风险负担与整体和特定领域认知功能下降之间的纵向联系,并进一步调查了心血管风险负担是否与总体和区域结构性脑容量相关。

2.方法

2.1研究人群

The Rush Memory and Ageing(MAP)是一项针对衰老和痴呆的正在进行的纵向研究。有关MAP研究设计和评估方案的详细信息具体可以参考过去的研究。从1997年开始,每年总共有2155名参与者被随访,直到2019年为止长达21年。从2009年开始,邀请401名参与者进行MRI扫描。由于MAP是开放性队列,因此MRI扫描可在研究进入或任何后续检查时进行。在研究人群中,有567名被排除,其中患有痴呆的人115人(n = 115),在研究进入时缺失FGCRS(n = 311)以及在随访期间缺少认知功能数据(n = 282),最终研究样本中有1588名参与者。其中,有378位参与者具有MRI数据(补充图1)。

2.2数据采集

所有参与者都接受了由受过培训的人员进行的全面临床评估,神经系统检查和广泛的认知测试。此外还收集了有关人口特征,社会经济地位和生活方式因素的信息。根据受教育年限记录教育情况。体重指数(BMI)以体重(公斤)除以身高(米)平方来计算。酒精消耗量是根据过去一年中每天的平均消耗量(以克为单位)来衡量的。根据国民健康访问调查,通过每周参与的总时数来评估体育锻炼。吸烟被归类为从不吸烟,以前吸烟或现在吸烟。

使用水银血压计以5分钟为间隔两次测量坐姿血压。记录两个值的平均值。高血压定义为收缩压140 mm Hg或舒张压90 mm Hg或使用降压药。糖尿病通过以下任何标准定义:血红蛋白A1c6.5%,空腹血糖126 mg / dl,随机血糖200 mg / dl,糖尿病史或使用糖尿病药物。根据自我报告确定心脏病。临床中风诊断是由临床医生通过回顾自我报告和神经系统检查确定,并被分为可能与不存在。采集血液样本,测量总胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。此外,载脂蛋白E(APOE)被分类为ε4携带者或非携带者。

2.3 FRAMINGHAM心血管风险评分

我们根据基线时每个参与者的年龄,性别,吸烟,收缩压,高血压药物,总胆固醇,HDL胆固醇和糖尿病计算了FGCRS(如补充表1和2所示)。FGCRS是通过将所有这些风险因素的得分相加而获得的,并将该分数进一步分类为最低,中级和最高等级。较高的FGCRS表示将来发生心血管事件的风险更大。

2.4 认知域,轻度认知障碍和痴呆评估

研究人员在基线和每次随访中对被试进行了21项认知测试来评估情景记忆,语义记忆,工作记忆,感知速度和视空间能力,所有测试的分数均被转换为z分数,并进一步取平均值以产生总体认知功能的综合分数。分数越高表明认知功能越好。痴呆和轻度认知障碍(MCI)的确定遵循标准程序进行,包括计算认知测验的分数,神经精神病学家的临床判断以及临床医生的诊断。

2.5 脑磁共振影像标志物

从1.5-T GE MRI扫描仪获得高分辨率的T1加权解剖数据,具体参数参见原文。MRI数据通过FreeSurfer自动进行分割计算总体积(左侧和右侧),并将其从立方毫米转换为颅内体积百分比的十分之一。在这项研究中,计算了海马的体积,白质高信号(WMH),小脑白质,皮质白质,总白质,皮质灰质,小脑灰质,皮层下灰质结构,总灰质和全脑体积,体积单位为立方厘米。对于WMH,通过对数转换来纠正由于其偏态分布。

2.6 统计分析

通过FGCRS三分位数对研究人群的基线特征进行比较,使用卡方检验进行分类变量的比较,并使用单因素方差分析或Wilcoxon秩和检验进行连续变量的比较。

线性混合效应模型用于估计b系数和95%置信区间(CIs),用于确定心血管风险负担(即连续和分类的FGCRS)与整体认知功能和5个认知领域的年变化率之间的关联,以随访时间(以年为单位)作为时间尺度。固定的影响包括心血管风险负担,随访时间及其相互作用。随机效应包括随机截距和斜率,从而允许基线和整个随访期间存在个体差异。年龄,性别,教育程度,BMI,中风,心脏病,饮酒,体育锻炼参与程度和APOEε4被调整为多重调整模型中的潜在混杂因素。为了进一步探讨APOEε4在FGCRS与认知功能之间的关联中的作用,模型中还首先包括了FGCRS类别与APOEε4状态之间的相互作用项。然后,采用APOEε4进行分层分析。

在MRI分析中,使用线性回归估计b系数和95%CI,以评估心血管风险负担(FGCRS)与脑容量之间的关系。混合效应模型用于估计脑容量和认知功能之间的关联。所有模型都针对年龄,性别,教育程度,BMI,中风,心脏病,体育锻炼,饮酒,整体认知功能和APOEε4作为潜在混杂因素进行了调整。研究探究了心血管负担与认知能力下降之间的关系,并没有对多项比较进行数学校正以减少II型错误发生的机会。对于所有测试,双尾p值<0.05被认为具有统计学意义。

3. 结果

3.1基线研究人口的特征

在1588名无痴呆参与者(平均年龄:79.5  7.5岁;女性占比75.8%)中,FGCRS的范围为4到28(平均得分:15.6  3.7)。考虑到每组的样本量,将FGCRS分为最低,中间和最高水平。在随访期间的所有参与者(中位时间:5.8年;范围为1到21岁)中,心血管风险负担最低的454人(占28.6%),475人(占29.9%)风险中等,659人(占41.5%)风险最高。最低,中和最高风险组中随访时间的中位数(四分位数范围[IQR])分别为5.99(2.82至9.05),6.00(2.84至9.06)和5.02(2.83至8.31)。这三组之间无显着差异(p = 0.114)。负担最大的参与者的整体认知功能较差,情节记忆,语义记忆和知觉速度得分较低。在教育,饮酒,总胆固醇,吸烟,APOEε4和中风方面无显着差异(表1)。

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3.2 FGCRS与认知下降之间的关系

在将FGCRS视为连续变量的混合效应模型中,较高的分数与较差的基线整体认知功能,语义记忆,视觉空间能力和知觉速度以及整体认知,情节记忆,工作记忆和知觉速度的下降速度较快有关(表2)。当FGCRS用作三分位数时,与最低的FGCRS相比,最高的FGCRS与更快的整体认知下降有关。此外,与FGCRS最低的参与者相比,FGCRS最高的参与者在随访中情节记忆,工作记忆和知觉速度的加速下降(表2和中央图)。

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我们没有发现FGCRS和APOEε4之间在认知能力下降方面有统计学上的相互作用(所有p值> 0.05)。然而,在APOEε4的分层分析中,较高的FGCRS与整体认知的更快下降以及不同认知域之间的关联主要存在于APOEε4非携带者中(图1,补充表3和4)。

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3.3 心血管风险负担,脑部MRI标记和认知功能

在对MRI数据进行线性回归分析时,较高的FGCRS与较小体积的海马体,总灰质,小脑灰质,皮质灰质,皮质下灰质,全脑体积相关,以及和经潜在因素调整后的较大的WMH体积有关(表3)。此外,我们发现情景记忆(b = 0.080; 95%CI:0.060至0.101)和工作记忆(b = 0.054; 95%CI:0.039至0.069)与海马体积有关,而知觉速度与WMH相关(b = 0.026; 95%CI:0.038至0.014)。

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4. 讨论

在这项基于社区的前瞻性研究中,我们发现:1)由FGCRS评估的心血管风险负担增加与整体认知和特定认知领域(包括情节记忆,工作记忆和知觉速度)随访20年期间加速下降有关; 2)FGCRS较高与较小的海马体积,灰质和全脑体积以及较大的WMH体积有关(中央图)。

FGCRS是多种心血管危险因素的综合量度,也是未来CVD的有效预测因子。在本研究中,我们发现FGCRS与整体认知功能的下降速度更快有关,这与以前的研究结果一致。此外,一些研究表明,较高的FGCRS与较快的记忆力,执行功能和语言流畅性下降之间存在关联。记忆,语义记忆或视觉空间能力,由于无法广泛获得特定领域认知功能的详细测量方法,因此大多数研究仅通过1项或2项测试对其进行评估,并且由于难以详细测量特定领域的认知功能而存在方法上的差异。在这项研究中,我们通过转换19个测试的原始得分,创建了5个不同认知领域的综合测度,包括情节记忆,语义记忆,工作记忆,知觉速度和视觉空间能力。我们发现较高的心血管风险负担与情景记忆,工作记忆和知觉速度的更快下降有关。不同领域的认知表现可能表明特定的大脑结构变化。情景记忆和工作记忆下降可能反映了海马萎缩。信息处理速度不佳的表现与白质病灶有关,例如白质高信号(WMH)。另外,工作记忆功能也可能与额叶深部白质区WMH有关。

海马和灰质体积减少是阿尔茨海默氏痴呆相关神经变性的典型标志。 WMH的存在可能表明脑白质中有微血管病变。总脑容量较小是导致血管性认知功能下降的主要因素之一,可能反映了血管性脑部改变。因此,关于较高的FGCRS与情景记忆,工作记忆和知觉速度的认知下降之间的关联的研究结果表明,较高的心血管负担可能对神经退行性改变和血管改变都有影响。为了支持这些结果,在本研究的MRI数据的第二部分中,我们发现较高的FGCRS与较小的海马体,皮质灰质和全脑容量相关,但与较大的WMH体积相关。我们还发现,情景记忆和工作记忆与海马体积有关,而知觉速度与WMH有关。因此,本研究的两个部分是相辅相成的,并提供了更强有力的证据来支持我们的结论。

神经影像学研究表明,特定的心血管危险因素,例如饮酒,糖尿病和心脏左心室肥厚,分别与海马区,总灰质和总脑部体积损失增加有关。一项研究报告表明,较高的FGCRS与较小的海马体有关。但是,专注于单个心血管危险因素与白质量之间关系的研究很少,结果也不一致。一项研究发现,血糖异常与较小的白质体积有关,而另一项研究表明,空腹和负荷后2小时的血浆葡萄糖参数与白质体积无关。据我们所知,只有一项研究检查了心血管风险负担与认知功能和脑部MRI指标之间的关系。该研究发现,较高的FGCRS与较低的执行功能和较高的WMH相关,这将导致白质组织丢失和脱髓鞘和轴突丢失引起的萎缩。

众所周知,APOEε4是认知能力下降和痴呆的有力预测指标。以前的研究报道,APOEε4等位基因与较快的认知能力下降显着相关。在当前的研究中,我们发现APOEε4携带者和非携带者之间FGCRS与认知能力下降之间的关联是不同的。具体而言,主要在APOEε4非携带者中存在FGCRS增加与认知下降较快之间的关系。然而,FGCRS和APOEε4状态之间在认知能力下降上的相互作用并不显着。此发现可能有几种解释。首先,APOEε4载波的样本量较小可能会导致研究效应不足。其次,由于APOEε4携带者更容易患痴呆,因此他们可能在基线时已被排除在外。

研究表明,高血压,肥胖和糖尿病可能与整体和局部脑萎缩有关。高胆固醇与β-淀粉样蛋白的产生增加有关,并且APOEε4等位基因的存在可能导致高胆固醇血症。此外,吸烟与炎症和氧化应激有关。此外,心血管危险因素对血流速度有不同的影响,这可能与大脑病理变化有关。暴露于心血管危险因素可能会引起脑灌注不足,缺氧,栓塞或梗塞,从而加速认知能力下降,从而导致血管和变性脑病变。神经病理学研究还表明,CVD和痴呆具有与心血管危险因素相关的相似的致病过程,而CVD可能会降低认知障碍的阈值。

这项研究有几个优点。首先,这是一项基于社区的纵向研究,样本量较大,随访时间较长。其次,将心血管危险因素的数据进行整合以产生综合评分,并通过一系列19项测试对特定认知领域进行全面评估。此外,本研究探究了MRI数据将心血管风险负担与认知功能联系起来的潜在机制。但是,该研究也有局限性。首先,参与者是来自社区的志愿者,这可能会限制我们研究结果的推广性。其次,参与者通常受过良好的教育,并且在认知测试中表现相对较好;因此,观察到的关联可能被低估了。第三,基于横截面数据检查了FGCRS和MRI措施之间的关联。因此,这种关联的时间性尚不清楚。最后,不能完全排除由于不可测因素引起的潜在混淆。

5. 结论

在这项基于人群的无痴呆老年人的队列研究中,我们发现,通过FGCRS评估的较高的心血管风险负担会加速情景记忆,工作记忆和知觉速度的认知下降。此外,更高的心血管风险负担与MRI的结构标志物有关。该研究的发现凸显了监测和控制心血管负担以维持晚年认知健康的必要性。

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
心血管,结构,体积,记忆,灰质,研究,风险

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