吴一龙教授谈NSCLC EGFR 20外显子插入突变诊疗现状与进展，Amivantamab机制独特或可带来突破！

               

吴一龙

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

2018-2019年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC）主席
广东省人民医院（GDPH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

吴一龙教授：肺癌是中国发病率和死亡率均位列第一的癌症，其中85%为NSCLC。早期肺癌大多没有明显症状，临床上多数患者出现症状就诊时已属晚期，另外，可手术的肺癌患者术后复发率也较高。整体而言，晚期肺癌患者的5年生存率仍有待提高。

在中国NSCLC患者中，EGFR突变最为常见，在肺腺癌患者中的发生率高达48.4%。临床上最常见的EGFR突变类型为19外显子缺失突变（19del）和21外显子点突变（21L858R），它们被认为是EGFR的经典突变，占EGFR基因突变中的80%~90%。这类患者使用目前现有的EGFR-TKI治疗可以获得良好的疗效。在EGFR非经典突变中，20ins最常见，其发生率仅次于19del和21L858R。2020年世界肺癌大会（WCLC）上的一项系统性文献综述显示，EGFR 20ins在中国NSCLC患者中的发生率仅为0.3%~2.9%，但由于中国NSCLC患者基数庞大，因此EGFR 20ins突变并不“罕见”。并且，EGFR 20ins突变患者并不像19del和21L858R那样对EGFR-TKI敏感，FLAURA研究中19del和21L858R突变患者接受第一或第三代EGFR-TKI的中位总生存时间（OS）为31.8个月和38.6个月，而一项纳入199例EGFR 20ins突变患者接受化疗或EGFR-TKI的真实世界研究显示中位OS仅约4~17个月。EGFR 20ins突变患者缺乏高效的靶向治疗，对现有治疗手段疗效差、生存率低，因此是临床上需要重点关注的群体。

吴一龙教授：EGFR敏感突变如19del，与20ins虽然都可以改变EGFR的活性，但改变方式不同。C-螺旋是关键的EGFR活性调控因素，可通过由外向内旋转决定EGFR的活化状态，从而允许与稳定二聚化EGFR的活性位点发生特异性相互作用。20外显子插入与19缺失不同，它更常在C端位置插入，在C螺旋形成一个“楔子”，从而形成了刚性、不易弯曲的结构，阻止了C螺旋重新转变为外旋的非活化状态。即使在不存在配体的情况下，20ins也能以这种方式将EGFR“锁定”在活性状态。EGFR 20ins的突变形式有很多，至今发现超过60种不同的突变形式。中国NSCLC患者最常见的EGFR 20ins突变位点为D770_N771insSVD（27.42%）和V769_D770insASV（17.74%）。

在众多的突变形式中，最为特殊的是A763_Y764insFQEA（8.06%），它是目前发现的EGFR 20ins突变里仍对EGFR-TKI敏感的突变形式。该敏感突变在结构上相比其他EGFR 20ins，更像21L858R和19del。而EGFR 20ins的其他类型，在酶动力学研究中表现出与野生型EGFR类似的结合模式和表观亲和力。因此，不同位点突变对构象的影响也不同，临床上需要明确EGFR 20ins具体突变位点。

吴一龙教授：尽管特殊的A763_Y764insFQEA理论上仍对EGFR-TKI敏感，但是一项发表在《肺癌》（Lung Cancer）杂志上的研究显示，使用奥希替尼治疗EGFR 20ins中国晚期NSCLC患者，A763_Y764insFQEA患者较其他EGFR 20ins突变形式患者的无进展生存期（PFS）在数值上仅提高2个月，分别为4.2m vs 2.2m，获益仍然十分有限。该研究还显示，奥希替尼治疗整体患者的客观缓解率（ORR）仅6.5%，疾病控制率（DCR）仅53.2%。

此外，2020年WCLC上一项针对真实世界中EGFR 20ins患者使用化疗、TKI、免疫治疗的研究显示，EGFR 20ins患者整体的PFS和OS均不如常规EGFR突变（19del和L858R）患者。常规EGFR突变 vs EGFR 20ins的中位OS：25.5m vs 16.2m（HR=1.75）；5年OS率：19% vs 8%；中位PFS：10.5m vs 2.9m（HR=2.69）；1年PFS率：43% vs 13%。根据不同治疗方法分析EGFR 20ins患者的PFS和OS同样发现，这类患者对化疗、TKI、免疫治疗均不敏感。

对于EGFR 20ins患者的治疗，目前国内外指南尚缺乏明确的治疗推荐。另一项发表在《肺癌》（Lung Cancer）杂志上的真实世界研究显示，相较于EGFR-TKI，铂类为基础的化疗是中国EGFR 20ins患者一线治疗优选（PFS：化疗6.4m vs EGFR-TKI 2.9m）；二线使用化疗或EGFR-TKI，患者的获益均有限，化疗的PFS和ORR在数值上略优于EGFR-TKI。整体而言，EGFR 20ins患者对现有治疗手段的疗效均有限，亟需更高效的新型治疗方法。

吴一龙教授：Amivantamab是具备免疫细胞导向活性的新型全人EGFR-MET双特异性抗体，可阻断原发性及继发性EGFR突变体和c-MET通道，并通过阻断配受体结合来抑制激活，其次通过降解受体诱导其失活，最后利用通过Fc段介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）对肿瘤细胞进行杀伤。在包括EGFR 19del、L858R、T790M、C797S、20ins和MET扩增等在内的各种EGFR突变患者中表现出治疗活性。

Amivantamab通过肿瘤细胞上与EGFR和c-MET相关的多种Fc非依赖性和Fc依赖性作用机制产生抗肿瘤活性。Amivantamab的Fc依赖性作用机制包括NK依赖性ADCC，以及单核细胞和巨噬细胞依赖性吞噬作用和细胞因子释放。NK细胞上Fcγ受体的结合和激活引起ADCC，而单核细胞和巨噬细胞上Fcγ受体的结合和激活导致细胞因子的产生和吞噬作用（trogocytosis）。吞噬作用可以下调EGFR和c-MET受体及其下游信号传导。Amivantamab的Fc非依赖性作用通过和肿瘤细胞表面的EGFR、c-MET受体结合，抑制EGFR、c-MET信号通路。

基于Amivantamab的独特机制以及对20ins的良好治疗活性，研究者进一步针对EGFR 20ins NSCLC患者开展了CHRYSALIS临床研究。通过剂量递增试验，CHRYSALIS研究确定了Amivantamab的Ⅱ期临床试验的推荐剂量（RP2D）为1050mg（＜80kg）和1400mg（≥80kg）。截至2020年10月8日，纳入铂类化疗经治的EGFR 20ins患者114例（安全性分析集），其中81例组成疗效分析集。值得注意的是，81例患者中，49%为亚裔患者，中位既往治疗线数为2。

WCLC2020公布了CHRYSALIS Cohort D最新研究结果，中位随访时间为9.7个月，BICR评估的ORR为40%，其中3例患者（4%）达到完全缓解（CR）。亚裔患者ORR为43%，既往接受≥3线系统治疗的患者ORR为58%，其他各亚组分析也显示出不同程度的客观缓解。中位缓解持续时间（DoR）为11.1个月，临床获益率（CBR，至少2次疗效评价为CR或部分缓解或疾病稳定）为74%。不同EGFR 20ins插入区域的患者也获得不同程度的ORR和CBR。47%的患者仍在接受治疗，63%的患者缓解超过6个月。中位PFS为8.3个月，中位OS为22.8个月。安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）主要为1~2级，16%的患者出现了≥3级TRAE。因TRAE导致停药的比例低，仅为4%。

总体而言，Amivantamab对于铂类化疗经治的的EGFR 20ins NSCLC患者具有良好的疗效和持久的缓解，并且安全耐受，活性优于EGFR 20ins现有的治疗方案。

吴一龙教授：Amivantamab目前正在开展相关的联合治疗研究，随机Ⅲ期PAPILLON研究使用Amivantamab+化疗对比单纯化疗治疗EGFR 20ins NSCLC，另一项随机Ⅲ期MARIPOSA研究使用一线Amivantamab+Lazertinib vs 奥希替尼 vs Lazertinib治疗EGFR突变NSCLC。非常期待相关数据结果的公布，期待Amivantamab可以使肺癌的治疗选择更加丰富。EGFR 20ins方面现在呈现出新药辈出的局面，但还没有靶向药物获批。基于CHRYSALIS研究中Amivantamab的优异表现，期待Amivantamab可以早日在中国获批，为EGFR 20ins靶向治疗带来新的突破。

打赏