辅助药物减少神经肌肉阻滞药的用量

     随着外科手术数量的逐年增加，全球范围内重症监护及围手术期药物短缺的情况越来越多。药品供应不足除了给卫生系统带来额外的费用负担，并可能增加患者围术期不良事件发生。加之2019年新冠疫情（COVID-19）的大流行，前所未有的制造压力已经影响到全球的药品供应，包括神经肌肉阻滞药（NMBA）。因此，本项研究对已发表的文献进行了系统回顾和meta分析，以探讨辅助药物是否能有效地减少围手术期和危重病患者的NMBA用量。研究结果发表在2021年3月的British Journal of Anaesthesia杂志上。  

方法：

研究者检索了Medline、Embase、Web of Science和Cochrane数据库，检索范围为1970年1月1日至2020年8月15日。主要研究目标为达到临床满意的神经肌肉阻滞深度的NMBA总用量。次要研究目标为使用辅助药物后的不良事件、诱导时间、拔管时间和神经肌肉阻滞残余。  

结果

本研究共纳入31项随机对照试验结果（1962例患者）, 共有1085例患者接受了辅助药物治疗，而877例患者接受了其他药物或生理盐水作为对照。目前常用的7种不同的辅助药物包括硫酸镁、右美托咪定、可乐定、尼卡地平、地尔硫卓、利多卡因和地塞米松。    主要研究结果：①镁是最常用的辅助药物。与生理盐水对照组相比，21项研究中有20项报告了使用镁后NMBA剂量减少（图1）(SMD：-1.10 [-1.44~-0.76]；P<0.001；I2=85%)。②右美托咪定：共5项随机对照试验中有 4项均报告， 给予 1ug/kg 的右美托咪定负荷剂量和 0.2ug/kg/h以上的维持剂量可以减少NMBA的用量。对于右美托咪定（图2），每种NMBA的剂量都有所减少（SMD：-0.89 [-1.55~-0.22]；P=0.009；I2=87%）。③可乐定：在所有3项试验中术前均给予可乐定（2-3 ug/kg），其中2项试验术中给予可乐定（1-2 ug/kg/h）。对于可乐定（图3），每种NMBA的剂量都有所减少（SMD：-0.67 [-1.13~-0.34]；P=0.004；I2=0%）。④利多卡因：入组的3项随机对照试验，术前（1.5-2 mg/kg）和术中（1.5-2 mg/kg/h）静脉注射利多卡因。与对照组相比，利多卡因（图3）对围手术期NMBA总用量无影响（SMD:-0.46 [-1.01~-0.09]；P=0.10；I2=68%）。由于研究数量较少，无法对尼卡地平、地尔硫卓和地塞米松进行meta分析。 图1:各亚组镁与对照组围手术期所需NMBA剂量。 图2:各亚组右美托咪定与对照组围手术期所需NMBA剂量。 图3:各亚组vs对照组围手术期所需NMBA剂量。a：可乐定；b：利多卡因。    次要研究结果：①低血压：与生理盐水组比较，使用或不使用镁时患者发生低血压的风险相似（n=9）（RR=1.00 [0.46，2.21]，P=0.99，I2=0%）；右美托咪定结局与之相同（n=3）（RR=0.71[0.30，1.64]，P=0.42，I2=0%）。②心动过缓：共有9项研究报道了心动过缓的发生，meta分析表明，使用镁的心动过缓风险没有差异（RR=2.17 [0.63，7.50]，P=0.22，I2=0%）。③诱导时间：1项研究报告了诱导时间的数据。镁组（67.1 [9.3]s）和可乐定组（59.8[6.3]s）的平均诱导时间均明显短于生理盐水组（88.1[10.2]s；P<0.05）。④拔管时间：12项研究（533例患者）报告了拔管时间的数据。meta分析表明镁组（n=9）或可乐定组（n=2）的拔管时间没有差异。应用右美托咪定(7.7 [3.1]min, vs生理盐水组: 10.8[3.8] min ; P=0.01)和利多卡因(7.2[3.6] min vs对照组: 11[5.8] min ; P=0.01)后拔管时间减少。5.神经肌肉阻滞残余：有2项研究报告了入PACU时TOF比值的数据。对于镁，干预组和生理盐水组的TOF比均大于0.9，而利多卡因与更高的TOF比相关。

结论：

   镁、右美托咪定和可乐定可减少维持满意的神经肌肉阻滞所需的 NMBA剂量，而不影响患者安全性及康复。                                                                                                        

麻海新知的述评：

   系统回顾和Meta分析表明，镁、右美托咪定和可乐定可减少围手术期非去极化NMBA的剂量需求。但有关于α2-肾上腺素受体激动剂的参考文献，肌松药并非主要论述内容，亦未使用肌松监测客观监测，所以其证据质量较低。利多卡因、尼卡地平、地尔硫卓或地塞米松作为辅助用药以减少围手术期非去极化NMBA剂量的效果，证据尚不明确。      由于结果报告的差异，只能估计镁、地塞米松或可乐定联合给药的相对减少量，其中镁剂可使NMBA使用量减少25%左右。本文发表后亦有随机对照试验支持了这一判断，该试验报告了随机接受50 mg/kg镁的患者，随后在术中以15 mg/kg/h的速度连续输注，其术中罗库溴铵的需求降低了20%。恢复时间和恶心呕吐的发生率没有差异。另有文章显示，对于重症肌无力患者，联合使用镁剂可减少60% NMBA用量。但在危重病医学方面，其25%的减少可能没有临床意义。      镁剂作为妊高症一线用药、心律失常辅助用药等广泛应用于临床，副作用同样为临床工作者熟知。但该系统回顾中不良事件鲜有报道，在治疗剂量内其副作用发生率并不比对照组高。      本文未提及吸入麻醉药物，其可能降低神经肌肉接头后膜对去极化的敏感性，通过改变Na-K通道增加终板电位产生动作电位的阈值，增强抑制性突触后联合的活性，并且抑制兴奋性突触联合的活性，从而增强肌松作用。其实验数据众多，与丙泊酚相比，甚至可减少40%NMBA用量，也是临床最常用的协同肌松的全麻药。  

（编译 时鹏 述评 王晓琳）