术后瞻望：围术期评估，降低风险与干预

术后谵妄是常见的术后并发症，能够使住院时间增加2-3天，出现后30天内死亡率约为7-10%。好发于既往患有神经认知障碍和那些正在接受复杂或紧急手术的老年患者。近年来，临床研究揭示了更多术后谵妄的病理生理学，可能提供更多治疗选择，利用风险分层、降低风险和补救治疗的加速康复路径框架，我们回顾了谵妄预测评分对手术人群的有效性、围手术期谵妄风险降低干预措施的有效性和确诊谵妄管理的临床证据。有效的围手术期干预措施包括麻醉深度监测、术中右美托咪定输注和多模式镇痛。全麻药物的选择可能与谵妄风险的显著差异无关。其他几个因素，如术前禁食、温度控制和血压管理与术后谵妄的风险有一定的关联。由于现有谵妄的治疗选择有限，风险评估和降低围手术期风险可能是处理术后谵妄最有效的方法。

谵妄是一种认知障碍，其特征是注意力和意识的急性与波动性损害。术后谵妄通常发生在术后第2-5天。虽然其普通外科人群中的发生率为2-3%，但高危患者人群中发生可高达50-70%。此外，术后谵妄的发生与发病率和死亡率的明显升高相关。迄今为止，最有效的术后谵妄管理方法是使用风险降低措施，如重新定位、右美托咪定和褪黑激素。此外，目前对减少谵妄风险的最佳围手术期实践(如禁食时间、麻醉选择、围手术期液体和血压管理)的共识有限。随着加速康复的发展，风险评估、风险降低和补救治疗的策略已被应用于多种术后并发症的防治中。(图1)

利用策略，作者在EMBASE和Medline上对2000-2019年发表的英文相关论文进行了系统的文献检索。检索词是根据美国增强恢复学会、围手术期质量倡议和欧洲麻醉学会指南等围手术期常见考虑因素。

本文讨论了目前使用谵妄风险预测评分的临床证据，减少谵妄风险的围手术期干预以及谵妄的治疗方法。

流行病学

在普通外科人群中，术后谵妄的发生率据报道为2.5-3%。在年龄超过60-70岁的患者中，术后谵妄的发生率高达10-20%。择期肢体手术术后谵妄风险达2.5-3%。相比之下，躯干手术的风险为10-20%。急诊手术的术后谵妄风险达20-45%，是非急诊手术风险的1.5-3倍。需要术后重症监护管理的复杂手术，如心胸外科和肝脏外科，术后谵妄的风险为20-50%。值得注意的是，股骨颈骨折修复术后瞻望风险可高达70%，原因包括：股骨颈骨折常发生于虚弱的老年患者；可能与围手术期疼痛相关；通常为急诊手术，术前优化的机会有限。术后谵妄使住院时间延长2 ~ 3天，ICU住院时间延长2天，出现后30天内的死亡率约7-10%，而无谵妄者的死亡率为1%。此外，术后谵妄与显著的功能下降相关，出院时需要护理设施的风险增加2-3倍。

病理生理学

基于动物模型发现，术后谵妄的病理生理学有以下几种理论，但来自人类研究的证据有限。

神经炎症：术后谵妄的一个可能的病理生理机制是神经炎症。全身炎症介质在术后明显增加，并保持较高水平。有报道称术后外周血c反应蛋白(CRP)和白细胞介素6浓度的升高与术后谵妄的风险升高相关。作者发现术前CRP和白细胞介素6浓度的增加也与术后谵妄风险的增加有关，支持术前病理可能加重术后谵妄风险的可能。以往研究表明术前外周损伤，如骨折与CSF中炎症介质的增加有关，表明外周病理可导致中枢神经系统炎症负担的增加。临床前研究表明，外周炎症可导致结构和功能的血脑屏障完整性丧失，随后炎症细胞和介质转位到中枢神经系统。炎症介质的积累导致突触可塑性丧失、神经细胞凋亡和神经发生受损。研究显示淀粉样β沉积可能是神经炎症和麻醉暴露的结果。然而，最近一项研究报道在全身麻醉下接受多次手术的老年患者并没有出现明显的淀粉样蛋白β升高，而与皮质异常增厚的风险显著升高相关。

神经递质：术后谵妄的另一个可能的病理生理学机制是神经递质的改变。乙酰胆碱被认为参与神经可塑性，作用于负责注意力和记忆的神经通路。心脏手术患者的观察性研究表明术后谵妄患者术前和术后2天乙酰胆碱酯酶活动较低是发展为术后谵妄的一个独立危险因素。类似地，另一项非心脏手术的老年患者观察性研究也发现谵妄患者术后乙酰胆碱酯酶活性较低。

亚临床脑血管事件：报道显示高血压、房颤、既往脑卒中等增加脑血管事件发生风险的疾病都是发生术后谵妄的危险因素。虽然术后明显卒中的风险很罕见，但在7-10%的老年外科患者中可以发现脑缺血的放射学证据，与术后谵妄的风险增加一倍以上有关。一项针对肺移植患者的小队列研究表明脑灌注压每降低10mmhg，术后谵妄的风险增加一倍。一项回顾性研究分析了脑灌注压(用脑血氧仪估计)与谵妄之间的关系，发现脑灌注压高于自动调节限度是发生术后谵妄的独立危险因素。

术前风险预测：术后谵妄的处理可分为风险分层、风险降低、早期诊断与治疗。通过适当的风险分层，可以通过风险降低措施和预防性干预管理术后谵妄，更密切地监测高风险患者和更及时地实施治疗也将成为可能。随着加速康复的发展，一些国际共识组织已经提出并成功实施了相关的策略来处理其他常见的术后并发症。如上所述，术后谵妄的高风险手术包括腹部和盆腔手术、重大急诊手术和需要术后重症监护住院的复杂手术。此外，许多患者因素与术后谵妄风险的增加密切相关。研究发现神经、心脏、呼吸和代谢性疾病史是谵妄发生的危险因素。风险评估的另一个重要方面是患者的功能基线如感觉障碍。在急性情况下，代谢紊乱和疼痛也是发展为谵妄的危险因素。为了进一步量化患者发展为术后谵妄的风险，医疗资源分配更为有效，各种风险预测评分已经开发出来，如Nouye等提出了一种基于入院特征的谵妄风险评分，包括简易精神状态检查评分、急性生理和慢性健康评估II (APACHE)评分、视力评分和血液尿素氮/肌酐比值，已被Kalisvaart等在髋关节手术队列中证实，无危险因素的患者发生术后谵妄的风险小于1%，而有两个以上危险因素的患者发生术后谵妄的风险为30%。最近，Kim等报道了一项超过6000例髋部骨折患者的研究，提出评分系统:术前谵妄、痴呆、年龄、共病、ASA分级、功能依赖、吸烟、是否存在全身炎症反应综合征和术前使用移动辅助设备。使用风险评分的主要局限性之一是，大多数风险评分都是使用患者或特定手术类型进行验证的，削弱了该评分对普通外科人群的适用性。

降低风险的措施

术后谵妄的最佳管理需要实施多种干预措施。因此，谵妄管理计划的成功取决于多学科团队的参与和协调。观察性研究和临床试验报道了实施多学科谵妄管理计划可以减少谵妄的发生率和严重程度，缩短谵妄持续时间，以下将讨论基于各种谵妄风险降低干预措施的证据。

术前干预

避免围手术期用药过多：复方用药通常与高龄和多种合并症的存在有关，两者都增加了术后谵妄的风险。复方用药本身也是老年人群中谵妄发展的独立危险因素。大量药物的使用直接增加谵妄的风险，而药物-药物相互作用在服用多种药物的老年患者中也是一个重要的问题。

避免长时间(>6小时)的液体禁食：虽然建议空腹2小时以促进胃排空，但患者在实践中通常禁食时间明显更长。长期禁食会导致脱水和不必要的静脉输液及其他围手术期并发症，如恶心和呕吐。一项大型队列研究发现，空腹时间超过6小时是发生术后谵妄的独立危险因素。

老年综合评估：综合老年评估(comprehensive geriatric assessment ，CGA)是一种多学科的方法以系统评估和解决老年患者通常复杂的护理需求。除专家主导的医学评估外，在术前对患者的功能、心理和社会问题进行探讨，提前制定个性化的计划以优化患者的手术和术后恢复。现有证据表明基于CGA的围手术期管理可以改善术后谵妄的风险，能够更好地识别谵妄危险因素及在高风险患者中主动启动多模式谵妄风险管理。

术前疼痛管理：观察性研究发现术前疼痛与术后谵妄的风险增加1.5到3倍有关。疼痛带来直接的认知负担，引发急性应激反应并增加其他术后并发症的风险，如肺不张也可能导致谵妄。Steenberg和Moller对髂筋膜阻滞在股骨颈骨折中的术前应用进行了系统的回顾表明髂筋膜阻滞降低了谵妄的风险，股骨骨折的早期修复可以减轻疼痛，降低谵妄发生的风险。

术中干预

麻醉深度监测：麻醉深度过深结合患者和手术危险因素可能增加术后谵妄的风险，但个体间麻醉敏感性差异显著。研究调查了麻醉监测深度与术后谵妄之间的关系，Meta分析表明麻醉监测深度与术后谵妄风险显著降低相关，但Miao等Meta分析显示结果显示双频谱指数(BIS)监测有利，但差异没有统计学意义。

多模式保留阿片类镇痛的应用：疼痛是外科手术后最常见并发症。观察性研究发现较高的术后疼痛评分与谵妄风险增加相关。使用阿片类药物(特别是长效阿片类药物)也与术后谵妄风险增加有关。提示使用多模式节约阿片类药物的镇痛可能是最大限度减少术后谵妄的最佳管理选择。减少大手术后阿片类药物需求的主要策略之一是使用区域和神经阻滞麻醉。如果使用得当区域麻醉可提供有效的镇痛作用的同时能够减少急性应激反应，观察性研究显示使用区域麻醉与谵妄发生率降低20-40%独立相关。

使用扑热息痛和非甾体抗炎药：非甾体抗炎药(NSAIDs)和扑热息痛(paracetamol)常用于术后多模式镇痛，研究表明这类药物可能通过直接缓解神经炎症来预防术后谵妄。非甾体抗炎药是一类抑制环加氧酶活性的药物，在动物研究中布洛芬和帕瑞昔都被证明可以减少继发于脑缺血空气灌注的神经炎症及继发性“远程”损伤的神经炎症。一项对超过100万外科患者的观察性研究显示帕瑞昔布治疗与谵妄风险显著降低相关。扑热息痛是一种中枢作用的镇痛解热药物，被认为是通过抑制CNS内的环氧合酶而发挥作用的。在动物模型中，扑热息痛减轻海马的炎症和氧化应激。在最近一项心脏手术患者的临床试验中，术后定期给药扑热息痛可将谵妄的风险从28%降低到10% 。

右美托咪定：右美托咪定是一种高选择性的a2-肾上腺素受体激动剂，最初被运用用于重症监护的镇静治疗，但最近研究表明其可能具有神经保护作用。在动物模型中，右美托咪定可降低炎症介质的表达、小胶质细胞激活和神经细胞凋亡。Wang等对67项研究进行了meta分析，发现术中给药右旋去托咪定与术后明显较低浓度的应激激素(皮质醇、肾上腺素)、CRP和肿瘤坏死因子相关。此外，睡眠障碍通常与谵妄有关。Wu等研究显示术后低剂量右美托咪定输注增加了睡眠时间和深度睡眠时间。Duan等对18个临床试验进行了荟萃分析发现术中和术后给予右美托咪定显著降低了术后谵妄的风险。Zeng等一项非心脏手术试验的meta分析发现术中和PACU中给予右美托咪定显著降低了术后谵妄的发生率。最近临床试验表明术中较短疗程的右美托咪定输注对预防谵妄也有效。

手术创伤：众所周知手术创伤可导致急性应激反应和全身炎症反应。此外，术后谵妄的高发生率大多与复杂的手术有关。微创手术已被证明可减少术后疼痛、应激和炎症反应。然而，目前有关谵妄的临床证据是相互矛盾的，一些观察性研究报告显示微创手术可以降低谵妄的风险，而另一些则认为无差异。

围手术期用药与谵妄：许多药物可能增加术后谵妄的风险包括三环抗抑郁药和某些抗组胺药。围手术期最相关的药物为苯二氮卓类、加巴喷丁类、东莨菪碱。苯二氮卓类药物有时用作焦虑解药的前用药，可减少麻醉需求。观察性研究显示围手术期使用苯二氮卓类药物与术后谵妄的风险增加2 - 2.5倍相关。加巴喷丁类药物如普瑞巴林和加巴喷丁已被证明是治疗急性术后疼痛的有效镇痛辅助药物，并可能减少术后阿片类药物的需求。然而，一项大型观察性研究报道显示围手术期加巴喷丁类药物与轻度谵妄风险增加相关。东莨菪碱是一种抗胆碱能的止吐药，一些专家指南建议在老年患者中避免使用东莨菪碱。氯胺酮是一种N-甲基- D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，具有催眠和镇痛作用。Meta分析显示给予亚催眠剂量(0.2-0.5 mg/ kg)氯胺酮诱导，并不会增加谵妄的风险。

全麻药物的选择：众所周知挥发性麻醉和静脉麻醉通过不同的分子靶点诱导麻醉，有研究表明挥发性麻醉(如七氟醚)可诱导或加重神经炎症。但观察性研究并没有证明挥发性麻醉和静脉麻醉在术后谵妄发生率方面有任何显著差异。Miller等Meta分析发现挥发性麻醉和静脉注射麻醉在谵妄风险方面没有显著差异，但注意到由于存在偏差和不一致的风险，目前证据的质量非常低。氙,一种麻醉气体主要通过与甘氨酸结合位点相互作用抑制NMDA谷氨酸受体活性而发挥催眠作用，其最低肺泡浓度为63-71%。在临床实践中通常与静脉注射药物一起使用。动物实验表明氙气可能通过减少神经炎症和神经细胞凋亡而具有较强的神经保护作用。此外氙气麻醉具有明显的心脏稳定性，可间接降低由于血流动力学不稳定而导致谵妄的风险。

避免体温过低: 术中热量损失很常见，并与凝血功能障碍、心血管事件和免疫改变有关。研究显示在接受心脏手术的患者中，术中体温较低的患者于术后出现谵妄，目前尚不清楚轻度低温是否也与谵妄风险相关。

术中血液动力学的管理：亚临床脑血管事件与术后谵妄的发生有关，术中血流动力学波动可能导致短暂性脑灌注不足。然而几项大型观察性研究和最近的荟萃分析均报告术中低血压和谵妄之间没有关联。术中显著的低血压往往需要使用血管活性药物，一些观察性研究发现术后谵妄与术中较高的血管加压药物需求有关。

静脉输液及血液制品管理：目标导向液体治疗是一种根据特定的血流动力学目标，以优化循环容量和预负荷为目标的静脉输液方法，能够减少过量液体输注的风险。研究显示在脊柱外科手术中使用目标导向的液体疗法可使术后谵妄发生率降低75%。在严重贫血或失血的情况下，有时需要异体输血。输血处理和储存的血液产品可以触发严重的全身炎症。观察性研究报道显示围手术期输血与术后谵妄风险显著增高相关。值得注意的是一些观察性研究发现术中异体输血是术后谵妄的独立危险因素，且输血量与术后谵妄风险之间存在剂量依赖关系。然而，术中输血与几个因素有内在的联系，如术前血红蛋白、术中出血量和血流动力学稳定性，这些可能会混淆这种联系。虽然静脉输液可以导致代谢改变，但目前关于液体的选择和谵妄的临床证据有限。

术后干预

谵妄预防：术后谵妄的一线预防干预是非药物干预。帮助患者熟悉环境和人的策略，通过最小化人员变动和患者转移、持续介绍工作人员、接触自然光线和计时设备、提醒以前的事件和未来的计划。

褪黑激素受体受体激动剂：褪黑激素是一种参与睡眠调节的激素，在药理学上用于调节和巩固睡眠昼夜节律。最近的一项荟萃分析报道，围手术期给药褪黑素可降低40%的术后谵妄发生风险。

地塞米松：地塞米松是一种合成的皮质类固醇，常用于术中预防恶心和呕吐。糖皮质激素常用于治疗神经炎性疾病。在全身性炎症的动物模型中，地塞米松已经被证明可以减少星形胶质细胞和小胶质细胞的募集和炎症介质的表达。最近一项心脏手术的meta分析中，Tao等报道大剂量地塞米松(高达100毫克)与术后谵妄发生率的中度降低(20%)相关，但大剂量地塞米松用于非心脏病患者的安全性尚不清楚。

抗精神病药物：多巴胺拮抗剂与毒蕈碱受体、血清素能受体和a-肾上腺素能受体有不同程度的亲和力，分为第一代和第二代药物，第一代药物发生精神运动并发症的风险较高，第二代药物发生心血管和代谢并发症的风险较高。一些研究和荟萃分析报道，预防服用第二代抗精神病药物，如奥氮平和利培酮，可降低术后谵妄的发生率。由于存在并发症的风险，抗精神病药物的临床价值尚不明确。

明确术后谵妄后的处理：在临床环境中，诊断术后谵妄具有挑战性，因为谵妄可能表现为激动(过度活跃)或戒断(低活跃)，并倾向于显著波动。正式的神经认知评估非常耗时，而且通常只有专家才会使用。相反，一些简短的方法已被提出为谵妄的诊断。这包括精神错乱评估方法和谵妄观察筛选量表，在研究和临床实践中广泛使用。经过充分培训后，大多数医疗保健专业人员都可以进行这些工作。尽管有可用的诊断工具，谵妄通常被误诊为抑郁症或痴呆。Tabet等证明通过创建一个有重点的员工教育计划，在临床环境中改善谵妄的识别是可能的。术后谵妄的第一线治疗是评估和管理潜在的原因，包括感染、疼痛、脱水、代谢紊乱、便秘或尿潴留。迄今为止，治疗谵妄的药物治疗选择有限。苯二氮卓类药物过去曾被用于对多动性谵妄中躁动的对症治疗;然而，越来越多的人认识到苯二氮卓类药物可能加重谵妄症状。抗精神病药物目前被用作治疗躁动的一线药物。一些早期的临床试验表明抗精神病药物可以缩短谵妄症状的持续时间。然而，最近的一些荟萃分析驳斥了这一观点，这些分析表明服用抗精神病药物并不能减少谵妄症状的持续时间，也不能减少与谵妄相关的不良后果。同样值得注意的是，人们对抗精神病药物的安全性存在担忧，短期和长期服用抗精神病药物与显著的高发病率和死亡率风险相关。Ralph和Espinet对超过35万神经认知障碍患者进行了荟萃分析，报告称接受抗精神病药物治疗的患者死亡风险增加一倍。外科患者短期使用抗精神病药物的风险尚不清楚，但在决定用抗精神病药物治疗谵妄时应考虑其潜在的危害。一旦出现明显的谵妄，目前的治疗选择有限。因此，降低谵妄风险是术后谵妄管理的最重要部分。正如Aldecoa等表明的有效地实施术后谵妄管理策略需要积极的多学科协作