Nature子刊:打破传统认知,徐剑团队发现跳跃基因的抑癌效应

2021
04/14

+
分享
评论
生物世界
A-
A+

该工作首次揭示了跳跃基因逆转录转座子LINE-1具有特异性的肿瘤抑制作用,提示LINE-1的表达水平可作为髓系白血病进程的标志物。


人类基因组的将近一半序列由含重复序列的跳跃基因,即转座子组成。跳跃基因在基因组存在大量的拷贝,其序列长度是基因编码区域的40倍。跳跃基因可以通过复制或剪切等方式从基因组上的一点移动到另一点。


在进化过程中,绝大部分跳跃基因通过突变失去了活性。仅有非常少一部分的跳跃基因保留有完整序列及转座能力。跳跃基因为遗传的多样性提供动力, 但也会插入正常基因,从而失活宿主基因,引起各种人类疾病,例如肿瘤


由于缺乏对非基因编码区序列的分析技术,长久以来,人们对跳跃基因的认识仅限于其通过插入序列从而引入基因突变,对于跳跃基因本身的生物学功能知之甚少,甚至被归入“垃圾DNA”。但随着高通量测序以及基于CRISPR的技术发展,非基因编码区域的DNA序列的功能正在被发掘出来。


2021年4月8日,美国西南医学中心徐剑课题组在 Nature Genetics 在线发表了题为:Silencing of LINE-1 Retrotransposons is a Selective Dependency of Myeloid Leukemia 的研究论文。


该研究意外发现 具有完整转座活性的逆转录转座子LINE-1在髓系白血病发生中具有抑癌功能 ,并阐明了LINE-1通过逆转录转座激活DNA损伤检查点,影响基因组稳定性,从而抑制白血病细胞的增值以及促进白血病细胞分化

该研究不仅打破了人们对于转座子作为突变动力促进肿瘤发生的传统认识,揭示了逆转录转座子的肿瘤抑制新功能,也为白血病的治疗提供了新靶点


急性髓系白血病 (Acute Myeloid Leukemia, AML) 是一类骨髓造血干细胞或者祖细胞异常增殖的血液恶性肿瘤。得益于砒霜及全反式维甲酸疗法的发现, 其中一种亚类急性早幼粒白血病 (Acute Promyelocytic Leukemia, APL) 在临床治疗中获得了巨大成功(2,3)。但其余类的白血病则临床治疗不甚理想, 亟需发现新的靶点以及治疗方案。徐剑课题组的顾志敏博士等人最近发现表观遗传和肿瘤代谢互作,促进血液肿瘤转化的新机制。

在这项工作中,研究人员首先利用CRISPR技术筛选了白血病依赖的表观遗传因子,发现AML细胞严重依赖于HUSH复合物体的核心因子MPP8。而且白血病细胞对MPP8的依赖具有选择性,仅局限于AML, T淋巴细胞和B淋巴细胞白血病则不依赖MPP8。敲除MPP8显著抑制多种AML细胞的增值,并促进分化和凋亡。

进一步的实验发现MPP8的H3K9me3识别功能域chromodomain (CHD) 对 MPP8支撑白血病细胞增值至关重要。敲除HUSH复合体的其他因子也抑制了AML细胞的增值及免疫缺陷小鼠模型中的白血病发展, 提示AML细胞需要完整的HUSH复合体。

为了研究MPP8以及HUSH复合体在正常个体发育以及造血系统中的作用, 研究人员构建了MPP8敲除的小鼠模型。研究人员首先发现,组成型敲除MPP8的小鼠发育迟缓,并且出生率低,同时出现雌雄均不育的现象,提示MPP8为正常发育,特别是生殖细胞发育所必需。在血液系统中特异敲除MPP8则不影响正常造血。当在这些模型中引入髓系白血病融合基因, MPP8缺失显著抑制了白血病的发生。进一步实验证实在已经建立的白血病中诱导性敲除MPP8也能抑制白血病的发展, 提示MPP8是AML发生和维持所必需的表观因子
      
通过ChIP-seq和RNA-seq研究人员发现MPP8主要结合与染色体的非基因编码区域,并且主要富集于进化上年轻的LINE-1区域。MPP8敲除显著增加了LINE-1的转录。通过LINE-1转座报告系统分析, 敲除MPP8明显增加了LINE-1的转座率。这和先前斯坦福大学Joanna Wysocka组报道的结果非常吻合, 提示LINE-1是MPP8主要的下游靶基因。 

为了验证LINE-1的激活是否介导了MPP8缺失的现象, 研究人员在LINE-1转基因的小鼠中引入了髓系白血病融合基因。结果显示LINE-1的激活能够抑制白血病的进程,拷贝MPP8缺失的表型。研究人员进一步分析,无论是MPP8敲除诱发的LINE-1激活或是基于过表达的LINE-1激活, 都会引起AML细胞的DNA损伤,激活DNA损伤反应,抑制AML细胞增值,促进细胞分化、凋亡, 从而抑制白血病的发生发展。

临床数据分析显示,AML病人细胞中LINE-1的转录水平极低,而且LINE-1的表达水平与病人的预后密切相关, 低表达LINE-1的病人则预后较差。LINE-1表达水平低的病人则更容易出现耐药性和复发。这些结果在细胞以及小鼠模型中都得到了验证。常见的白血病癌变基因都能显著抑制LINE-1的转录,从而促进白血病的发生发展

         
综上所述,该工作首次揭示了跳跃基因逆转录转座子LINE-1具有特异性的肿瘤抑制作用,提示LINE-1的表达水平可作为髓系白血病进程的标志物。该工作也阐明了LINE-1的表观抑制机制,对于寻找髓系白血病的可能新靶点提供了新思路
         
徐剑研究员为该论文的通讯作者。顾志敏刘雨璇分别为第一和共同第一作者。主要合作者包括西南医学中心的John Abrams 研究员,张成成研究员以及南达科塔州立大学的安文峰研究员。西南医学中心的张元女, 吕军华, 王逊,邓觅参与了该项研究。

论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41588-021-00829-8
本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
Nature,髓系白血病,效应,基因,序列,肿瘤

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!