STTT：德克萨斯大学吉宏龙教授发现肺上皮细胞再生新靶点

2021

04/09

生物世界

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该研究利用转基因小鼠II型肺泡上皮细胞的体外3D培养，发现了纤溶酶通过A6-CD44+-ENaC途径调控肺上皮干细胞再生的新机制，为肺损伤修复和再生的研究提供了新的研究方向及理论基础。

近日，美国德克萨斯大学泰勒医学中心吉宏龙教授团队在靶向治疗领域著名期刊 Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13.493）上在线发表了题为：Fibrinolytic niche is required for alveolar type 2 cell-mediated alveologenesis via a uPA-A6-CD44⁺-ENaC signal cascade 的研究论文。

该研究在国际上 首次发现尿激酶uPA通过A6-CD44⁺-ENaC信号轴对肺上皮干细胞再生的调控新机制 ，并通过肺泡类器官的体外培养，首次证明纤溶系统对ENaC的调节作用，揭示了纤溶系统可作为肺泡干细胞修复和再生的新干预靶点。

1、肺损伤和干细胞治疗

迄今，COVID-19、SARS等冠状病毒引起的肺损伤，已造成全球超过200万人死亡，严重危害人类健康。纤溶功能障碍是这些疾病引起血栓的主要原因，传统的治疗方法难以逆转肺脏结构的损伤和肺功能的下降，而干细胞治疗可能介导肺泡重建和肺功能恢复，已成为新的治疗方法。

肺泡上皮细胞主要包括I型肺泡上皮细胞（alveolar type 1 cell, AT1 cell）和II型肺泡上皮细胞（alveolar type 2 cell, AT2 cell），其中AT2具有干细胞功能。AT2细胞的再生，对维持肺的正常功能、促进肺损伤修复至关重要。

纤溶系统中，纤溶酶是能降解纤维蛋白的蛋白水解酶，尿激酶 （urokinase plasminogen activator, uPA）可以激活纤溶酶原生成纤溶酶。在肺泡中，uPA通过调控纤溶酶可以激活上皮钠通道（epithelial sodium cannels, ENaC）表达，调控肺泡内的液体重吸收，促进肺上皮细胞的损伤修复。而uPA在内的纤溶系统是否参与损伤修复尚不明确。

2、uPA-A6- CD44+ -ENaC轴在肺上皮细胞再生中的关键作用

为解决这一问题，该研究利用类器官（Organoid）体外3D培养体系，将Plau-/-小鼠的AT2细胞分离提纯，用其在体外培养肺泡Organoid。研究人员发现特异性敲除uPA的AT2细胞生长出的Organoid数量明显减少，而且Organoid内的AT1和AT2细胞数量均显著下降，这个结果表明缺乏uPA严重影响了肺泡上皮细胞的生长和分化能力，这与AT2细胞在Plau-/-小鼠体内分布减少的结果一致。并且特异性敲除uPA的AT2细胞对Na离子的通透性也显著下降，ENaC通道的功能特异性受损。

进一步研究发现uPA通过自身蛋白结构上被称为A6的序列与AT2细胞的CD44+受体结合，从而影响AT2细胞的再生能力。研究证实了AT2细胞的表面受体CD44是介导肺泡再形成的关键，而uPA-A6-CD44+-ENaC轴在调节AT2介导的肺泡再生中起着至关重要的作用。