粪海淘金者的自述

2021-04-08 检验科张博

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肿瘤可因不同器官来源、不同组织类型而性质不同。

作者：张博-陆军第八十三集团军医院

病例信息

实验室检查

淘金开始

刚收到粪便标本时，就注意到标本的外侧沾有血丝，只是出血量很小，在盒子的角落里发现了一块“小米粒”大小的血凝块。不过这么一例诊断明确的案例，还需要去离心查找异常细胞吗？出血那么少，还足够查找异常细胞吗？

带着疑惑开始了以下操作：

第一步、生理盐水冲洗标本表面的血迹；

第二步、将微小血块挑出，加入生理盐水，用木棍挤压尽量把细胞挤出来；

第三步、将冲洗的液体及挤压后的液体进行离心（1500 转/ 10 分钟）；

第四步、吸弃上清，混匀沉渣推片，自然干燥后染色（瑞氏染色 5 分钟）；

第五步、冲洗、晾干、镜检。

一共制得玻片 8 张

共计耗时 4 个小时，找到以下几团细胞

形态描述： 细胞成团分布；图 1、图 4 胞体大小不一，胞浆界限不清且着色不一；镜下细胞胞核大小不一，多有不同程度的畸形，染色质呈幼稚，部分核仁增大且清晰可见。综上所述，这几团细胞具有一定的异型性，虽然粪便中以及尿液中的异形细胞需要降级报告，但是患者已经有明确的临床诊断，所以还是可以报告为异常细胞。

因检验的报告为提示性报告，不能直接定为肿瘤细胞，因此在文字描述时就写到“镜下偶见少量成团可疑细胞，结合病史考虑肿瘤细胞，请结合临床，建议做病理、影像等进一步检查明确。”虽然异常细胞非常的少，但是眼见为实，看到了就需要提示临床。

影像学检查

病理组织学检查

病理诊断 ：（直肠）中分化腺癌，癌侵至外膜。

病例小结

一份便便，共计耗时四个小时才完成检测，为什么？只因临床诊断“直肠癌”。

八张玻片，仅仅找到四团异常细胞，这么少？只因便便上面仅存一粒“小米粒”大小的血块。

如此费时费力，值吗？值！因为可以理直气壮的出报告“查见异常，结合病史，考虑肿瘤细胞，建议进一步检查。”

如此大费周章，只为几个细胞，值吗？值！就如同淘金者在洗过一筐又一筐的沙子后，终于得到了点点的金块，再多辛苦都是值得的。

千淘万漉虽辛苦，吹进狂沙始到金。因为已经在大便里面淘到了“金子”。

那么有明确的“直肠癌”诊断，粪便中查到肿瘤细胞还有意义吗？答案是有的，因为可以提示临床考虑肿瘤的侵袭与转移。最后的病理诊断也证实了肿瘤细胞的外膜侵袭。

知识扩展：直肠癌的分型

精准医学时代，形态学病理诊断仍是最基本、最重要的内容。樊教授指出，在规范的基础上做精准才能更准确。2019 WHO 对结直肠癌组织学类型介绍的较详细，包括传统腺癌、粘液腺癌、髓样癌和肠道少中见的印戒细胞癌等，并将在绒毛状管状腺瘤基础上出现的癌变，分类为腺瘤样腺癌。

对于肿瘤出芽、低分子细胞簇的鉴别，则建议根据癌组织浸润前沿的细胞簇数量，<5 个为肿瘤出芽，>5 个为低分化细胞簇。如低分化细胞簇出现裂隙，上皮膜抗原（EMA）出现阳性则为微乳头状癌。

此外，2019 WHO 对肠癌风险因素也进行了介绍，如脉管内癌栓、低分化细胞簇、神经侵犯、环周切缘、肿瘤沉积灶、转化治疗。

结直肠癌的主要机制

传统腺癌常表现为筛状或管状结构，出现的碎片状坏死常提示与 WNT/β-catenin 信号通路相关。锯齿状腺癌结构类似于锯齿状息肉，腺腔呈锯齿状，可伴有黏液样、筛状、花边状和小梁状区域，细胞核质比低，可通过 BRAF 和 KRAS 两个信号通路发生癌变，通常具有 MSI-L 或 MSI-H、BRAF 基因突变和 CpG 岛高甲基化等分子学特征。

在结直肠癌病变中约 15% 为 MSI-H，多发右半结肠，T 分期较高但淋巴结转移风险较低，对免疫治疗效果较好。通过检测基因胚系突变可鉴别散发性 MSI 结直肠癌与 Lynch 综合症。

结直肠癌 TNM 分期中的陷阱及对策

在诊断原位癌时，对于虽在固有层但已发生浸润、固有层里出现的印戒细胞癌或低粘附性癌的病灶都不可诊断为原位癌。而对于 T4a 的界定则需区分间质增生和癌组织的浸润，当癌组织与浆膜之间疏松的炎症细胞和肉芽组织的出现就可以诊断 T4a。

第八版 AJCC 病理分期认为肿瘤沉积灶是较差预后的影响因素，并将肿瘤沉积灶划归为 N1c，同时明确肿瘤沉积灶不改变原发肿瘤 T 分期。如果不伴有区域淋巴结转移，肿瘤沉积灶会改变 N 分期（N0→N1c）。但若合并区域淋巴结转移，肿瘤沉积灶数目无需计算到阳性淋巴结数量。

第八版 AJCC 病理分期对于临床无转移证据的病理报告推荐使用 cM0，同时新增 M1c 细化了 M 分期，如结直肠癌的腹膜转移，无论是否合并其他器官部位的转移，其预后较 M1a 和 M1b 更差。8th AJCC 对结直肠癌预后风险和疗效预测评价体系进一步完善，推荐肿瘤沉积、血清癌胚抗原水平、肿瘤退缩评分、环周切缘、血管淋巴管浸润、神经周围浸润、MSI 状态、KRAS 及 NRAS 基因状态、BRAF 基因状态作为预后风险和疗效预测指标，并确定其循证医学证据等级。

病理学类型

早期（pT1）结直肠癌

癌细胞穿透结直肠黏膜肌层浸润至黏膜下层，但未累及固有肌层，称为早期结直肠癌（pT1）。上皮重度异型增生及没有穿透黏膜肌层的癌称为高级别上皮内瘤变，包括局限于黏膜层、但有固有膜浸润的黏膜内癌。

若为内镜下或经肛的局部切除标本，建议对早期结直肠癌的黏膜下层浸润深度进行测量并分级，扁平病变当黏膜下层浸润深度≤1000 μm 时，为黏膜下层浅层浸润，是内镜治疗的适应证，当黏膜下层浸润深度＞1000 μm 时，为黏膜下层深层浸润，需结合其他因素和临床情况考虑是否行外科手术扩大切除范围。黏膜肌层可以明确时，浸润深度的测量是从黏膜肌层的下缘至浸润最深的距离，当黏膜肌层完全消失时，黏膜下层浸润深度从表面开始测量。有蒂病变分为两种情况，当黏膜肌层呈分支状生长时，以两侧肿瘤和非肿瘤交界点之间的连线为基线，基线以上的浸润视为头浸润，是内镜治疗的适应证；基线以下的浸润视为蒂浸润，相当于黏膜下层深层浸润，处理原则同上。当有蒂病变的黏膜肌层可以定位或不是呈分支状生长时，按扁平病变测量浸润深度。

进展期结直肠癌的大体类型

（1）隆起型。凡肿瘤的主体向肠腔内突出者，均属本型；（2）溃疡型。肿瘤形成深达或贯穿肌层之溃疡者均属此型；（3）浸润型。肿瘤向肠壁各层弥漫浸润，使局部肠壁增厚，但表面常无明显溃疡或隆起。

组织学类型

参照消化系统肿瘤 WHO 分类（第四版）。普通型腺癌中含有特殊组织学类型如黏液腺癌或印戒细胞癌时应注明比例。（1）腺癌，非特殊型。（2）腺癌，特殊型，包括黏液腺癌、印戒细胞癌、锯齿状腺癌、微乳头状腺癌、髓样癌、筛状粉刺型腺癌。（3）腺鳞癌。（4）鳞癌。（5）梭形细胞癌/肉瘤样癌。（6）未分化癌。（7）其他特殊类型。（8）癌，不能确定类型。

组织学分级 针对结直肠腺癌（普通型），组织学分级标准见下表。

（文字摘自：国家卫生健康委. 中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）[J]. 中国实用外科杂志,2020,40(6):600-630.）

知识延伸肿瘤的侵袭与转移

一、肿瘤的侵袭与转移

肿瘤的转移是恶性肿瘤的生物学特征之一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。

肿瘤转移的基本过程：

恶性肿瘤发生转移的 8 个步骤

肿瘤转移包括多个步骤，可被形象地称为多阶梯瀑布过程。各种肿瘤转移的基本过程是相似的，它们包括以下步骤：

1、早期原发癌生长

在原发肿瘤生长早期，肿瘤细胞生长所需的养料是通过邻近组织器官微环境渗透提供，这足以使微小原发肿瘤生长和扩展。

2、肿瘤血管形成

当肿瘤直径达到或超过 1～2mm 时，经微环境渗透提供的营养物质已不能保证肿瘤细胞的生长。此时，向肿瘤提供养料的血管逐步形成。这种由宿主组织血循环形成的毛细血管网最终进入肿瘤组织，整个形成过程是在各种血管形成因子和相应的抑制因子相互作用共同调控进行的，其中包括各类血管生成因子加速合成分泌和血管形成抑制因子分泌减少。

3、肿瘤细胞脱落并侵入基质

部分肿瘤细胞能分泌一种物质，使黏附因子的表达受到抑制，从而增加肿瘤细胞运动能力，使其从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞。这些脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶如纤溶酶、丝氨酸蛋白酶等，可以破坏细胞外基质，从而导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障。

4、进入脉管系统

肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿瘤生长有关，而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件。新生毛细血管基底膜本身存在缺损，薄壁小静脉的壁也有缝隙，加上微小淋巴管道等脉管结构为肿瘤细胞提供进入循环系统的便利条件。

5、癌栓形成

进入血液循环的肿瘤细胞在运送过程中大多数都被杀死破坏。只有极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在循环系统中存活下来。

6、继发组织器官定位生长

在循环中幸存的癌细胞到达特定的继发组织或器官时，通过黏附作用特异性地锚定在毛细血管壁上，并穿透管壁逸出血管进入周围组织。这些肿瘤细胞逃避宿主的局部非特异免疫杀伤作用，在各类生长因子的作用下增殖生长，最终形成转移肿瘤灶。

7、转移癌继续扩散

当转移癌灶直径超过 1～2mm 时，新生毛细血管形成并与肿瘤连通。肿瘤细胞通过上述相同机制，可以形成新的转移癌灶。

8、转移后结局

侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行长大才真正完成了转移。

①、转移后生长；

②、转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）。处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡；肿瘤血管形成缓慢。

二、肿瘤转移的途径

1、淋巴道转移

① 乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结；

② 卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移；

③ 肺癌首先侵犯肺门淋巴结；

④“跳跃性”转移；

⑤“逆行”或“交叉”转移。

2、血道转移

① 侵入体循环静脉的肿瘤细胞经右心到达肺部，在肺内形成转移灶；

② 侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转移瘤；

③ 侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流散至全身各器官（脑、骨、肾、肾上腺）。

3、种植性转移

① 体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时，肿瘤细胞可以脱落并像播种一样，种植在体腔和体腔内器官表面，形成多个转移瘤灶。

② 如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层瘤细胞脱落，可种植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。

三、关于肿瘤转移的理论

1、解剖学的观点

以器官的血流、淋巴的引流方向解释转移

① 乳腺癌 →→→→→→→→ 腋窝淋巴结

② 胃肠道恶性肿瘤 →→→→→→→→ 肝脏

③ 阴茎癌 →→→→→→→→ 腹股沟淋巴结

④ 卵巢癌 →→→→→→→→ 髂区淋巴结

2、“种子-土壤”学说

肿瘤转移是特殊的瘤细胞（种子）在适宜的环境（土壤）生长发展的结果。

① 心肌、主动脉、甲状腺和脾虽血供丰富，但很少有转移瘤；

② 膀胱癌转移至脑、前列腺癌转移至骨、眼脉络膜黑色素瘤转移至肝、甲状腺癌转移至骨、慢性淋巴细胞白血病自发性肺转移。

3、转移前微环境

① 癌细胞转移前的早期步骤很复杂；

② 肿瘤向新的部位派去特使，为癌细胞转移做准备。

四、肿瘤转移的器官选择性

1、肿瘤转移器官选择性规律

① 肿瘤细胞的血行转移和淋巴道转移并不总是循着血流或淋巴液流动方向到达相应的脏器，即使通过渗透进入体腔的肿瘤细胞也不遵循自由沉淀规律继发生长；

② 从黏附分子的角度看，肿瘤转移的亲器官性是通过器官内皮细胞表达特异性黏附分子，而肿瘤细胞则产生这些黏附分子的特异性配体得以实现。

2、肿瘤转移器官选择性影响因素

① 不同肿瘤转移潜能不同，通常分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移；

② 各种肿瘤以及各种肿瘤亚系所具有的不同转移潜能可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生局部血凝因子或肿瘤血管生长因子的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定；

③ 基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不用肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移倾向；

④ 组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础；

⑤ 其他：

A、影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质黏附的因素；

B、化学趋化因子；

C、脏器相关免疫状态。

转移是一个多步骤的复杂过程。肿瘤可因不同器官来源、不同组织类型而性质不同。同一种肿瘤又可含多种细胞亚群，它们各有不同的遗传、生化、免疫和分子生物特性，所具有的转移倾向又迥然不同。另外，肿瘤细胞与宿主细胞间复杂的相互作用也是决定肿瘤转移的重要因素。肿瘤转移的复杂过程包含多因素、相互作用又相对独立的步骤，每个步骤具有频率限制特性。只要某一个步骤未独立完成，肿瘤转移就不能得以实现。患者提体制虚弱也可能加速肿瘤的转移，患者也可以结合其他方面等来改善自身的免疫力，改善身体体质，从而降低转移的概率。

齐心抗疫

END

众志成城