2021年奥希替尼耐药十六大处理方案

2021
04/07

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靶向药物耐药并不是一日之功,因而我们需要抓住其一开始有征象的时间段,做点什么来延缓全面的复发。

结合过去一年的研究和患者实际,盘点一下奥希替尼的耐药问题。有一些方法,来自草根。

一、发现有耐药趋势,做点什么可以延缓复发

靶向药物耐药并不是一日之功,因而我们需要抓住其一开始有征象的时间段,做点什么来延缓全面的复发。患者往往会出现新发的症状如咳嗽胸痛,或症状日渐加重,或定期复查中肿瘤指标CEA不断上涨、复查影像病灶可能没有变化、稍微增大等,可以称为“缓慢耐药”阶段。

对于这种有耐药趋势,但没有实质判定耐药的时刻,我们是可以采取一定的措施,来延缓耐药的,给与几种方案:


1、奥希替尼加量,最大加至160mg  

我们临床使用的药物都具有一定的剂量----疗效正向相关性,即剂量越大,疗效越好当然带来的副反应会增大,而我们日常使用的剂量是在疗效和毒性间取得最佳平衡点。但也因此意味着加量是可以一定程度上增加药物的疗效。这在一些小样本研究中是由对比的,160mg相比80mg的有效率更高(87%:67%)。【1】

而奥希替尼160mg的用法在NCCN指南中是建议用于最难之的脑膜转移的用药中的,因此也提示160mg的剂量机体是可以耐受的。这种缓解方法在很多草根患者中经常采用,具有一定延缓的趋势。但延缓的时间因人而异。

2、奥希替尼基础上加上化疗  


耐药的本质是机体内对奥希替尼敏感的细胞减少,而其他类型的细胞成为主体造成。在无法探知什么类型细胞时,通杀所有细胞的化疗,可以帮你稳住病情。对此,国内肺癌专家韩宝惠教授【2】开展了一样随机对照研究,99例患者随机分组到两个队列,一是在EGFR靶向药物缓慢耐药阶段,就在靶向基础上加上化疗,靶化联合模式;二是缓慢耐药阶段继续单药使用靶向,等明确进展后更换化疗的靶化序贯模式。结果显示,联合模式的PFS要优于序贯模式,PFS 7.7:5.7,甚至在总生存上,联合组都明显延长,20:14.7月,死亡风险下调48%。

甚至有很多患者会在靶向治疗有效期间间断打化疗。来打压“不安分”的异种细胞。对此没有研究依托,仅供个人参考。

3、奥希替尼基础上加上抗血管药物  


如贝伐单抗、安罗替尼、阿帕替尼(出血患者慎用)。抗血管药物可以调节肿瘤病灶内紊乱的血管,使药物更好地进入到深部肿瘤内,以此来增效。2020ESMO上由国内学者开展的小型临床研究显示,奥希替尼耐药后,加上阿帕替尼,相比直接更换化疗,PFS更长,达2倍多(10.5:4.5月)。

当然在有耐药趋势期间,有经济实力的患者朋友可以开始进行二轮的基因检测了。


二、出现明确耐药,改如何处理


上述的操作会为患者朋友延缓一定的无复发时间,但很难长期维持,因此最终都会步入到耐药阶段,即CT明确提示病灶明显增大或出现新发病灶。在这一阶段,我们有哪些处理方法呢?

首先请迅速进行基因检测(血检较快,组织检测更准确),提醒一点的是,基因检测结果出来需要1-2周的时间,在这段时间,不要闲着,临床上医生多数会建议打化疗,如果不排斥化疗、体质尚可的患者,确实应该积极化疗。当然靶向的患者群里有一部分患者是非常排斥化疗的,誓死不打的类型,对于这类患者,这一阶段采用靶向+的模式处理,比如上述几种模式。一句话,不要等待。


1、主病灶仍有效,只是出现寡转移,可以继续靶向+对新转移病灶放疗  


什么叫“寡转移”,寡转移是指较少数目,1-2个新的转移,比如转移到脑,转移到骨,转移到肾上腺;但是还要有一个很重要的前提是,主病灶依然有效,比如肺部病灶没有增大,稳定甚至还在缩小,只是出现了新发部位的转移。在此类情况下,可以采用局部治疗新发的思维,在继续靶向治疗的前提下,对寡转移灶进行局部放疗。这是在指南种有所共识的。


2、基因检测显示患者出现C797S继发突变  


在对奥希替尼耐药的患者进行的基因检测中,C797S继发突变是常见的耐药突变,占比15%-20%。分顺势突变和反式突变,多以顺势突变为主。对于T790M/C797S反式突变的患者,可以采用奥希替尼+吉非替尼即3代+1代的处理方案。但对于T790M/C797S顺势突变的主要耐药人群,需要采用西妥昔单抗(爱必妥,是国内的一种老药,医生都知道)+布加替尼(一种EGFR/ALK的靶向药,国内目前没上市,可以香港购买正版药或购买仿制药),下图是一位顺势导致耐药患者的处理案例。

患者62岁女性,接受化疗——一代EGFR靶向治疗——奥希替尼治疗——奥希替尼耐药——发现T790M/C797S顺势突变——采用布加替尼(90mg/日)+西妥昔单抗(600mg/月),治疗一个月时,患者呼吸困难明显改善,病灶缩小。

当然除了C797S,还有其他类似的三代靶向药物不敏感的继发突变基因,如C797G、L792H、L718Q等,也可以按照敏感谱采用1-3代联用方式解决。


3、基因检测发现MET扩增  


MET扩增是EGFR靶向耐药的常见原因,占比在10%-15%左右,也是奥希替尼耐药患者常规检测的靶点之一。如果检测出MET扩增,处理方式,通过奥希替尼+MET抑制剂的方法(可以采用克唑替尼、也可以找寻卡博替尼XL184的仿制药物,明年国内将上市沃利替尼,届时可以优选沃利替尼)。

下面患者在奥希替尼耐药后检测出MET扩增,使用了奥希替尼+克唑替尼,再次出现耐药后使用了卡博替尼+奥希替尼。


4、基因检测检测出其他的旁路基因激活  


在奥希替尼耐药的患者中,也有可能检测出其他基因的旁路激活,如HER2、BRAF、ALK,比例较少,但目前均有实际案例出现过。一旦检测出,即可采用EGFR靶向药+旁路基因抑制剂的联合方案治疗。


5、耐药也有可能是因为发生小细胞转化  


在我们长期用药驱使下,肺癌也有可能发生病理转化,如从肺腺癌或肺鳞癌转化为小细胞肺癌,部分转化。如何发现呢?有三种方式可以终点参考:(1)肿瘤标志物中NSE指标异常增高;(2)基因检测中发现RB1和TP53的突变;(3)其他病灶对治疗有效,唯一处病灶(可以是新发病灶)出现异常增大,生物学行为与其他病灶细胞不同。这三种情况下需高度怀疑小细胞肺癌转化的情况。当然最终确证仍需病理活检。一旦确定确实存在转化,治疗方法就是要联用小细胞的化疗方案EP/IP。


6、如果没有找到任何继发耐药的突变基因,化疗是首选治疗方案,免疫单用不是好选择  


尽管目前我们靶向免疫发展的如火如荼,但是对于奥希替尼耐药的,在没有找到继发耐药基因的情况下,坦白、认真地讲,化疗是首选的也是目前为止最有效的治疗方案。腺癌的患者为培美曲塞+卡铂±贝伐单抗,鳞癌患者可以采用吉西他滨/紫杉醇+铂类。当然,化疗联合PD1也可以,有效率可达50%。

有人问,用PD1/PDL1免疫可以吗?在没有强硬理由支持下如PDL1高表达,TMB很高的情况下,非常不建议单用免疫,无效且超进展的概率会有。


7、PD1/PDL1免疫+抗血管安罗替尼/阿帕替尼  


既然单纯免疫有风险,可以采用免疫联合方案。免疫+抗血管这种组合在众多癌种中都有效,甚至在肺癌一线也在小样本初期结果中创造过佳绩。因此也被人用作挑战奥希替尼耐药问题。成功案例不少,也有临床研究数据。但是也曾见过使用该方案无效仍快速进展的患者,并不万能。

2020年6,中国学者发表了一篇关于PD1联合抗血管药物治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界的临床研究结果。整体有效率为31.9%,疾病控制率(DCR)为89.9%。其中纳入的EGFR突变阳性的患者16例。这16例患者的靶向耐药后使用PD1联合抗血管的有效率为18.8%。


8、切换其它治疗,后期仍可再换回使用奥希替尼  


在无可用靶药的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。有研究发现,化疗能使患者对靶向药再次治疗敏感。一项研究回顾性分析了17例EGFR19/21合并T790M突变患者,奥希替尼再挑战的既往中位治疗线数为5,再挑战奥希替尼(15例可评估疗效)的ORR为33%,DCR为73%。另外的两例患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎(由肿瘤脑转移引起),其中1例得到了显著的头痛及恶心等症状缓解。


9、双抗药物JNJ-6372+三代EFGR-TKI药物Lazertinib  


这个方案写到后面,不是因为有效率不高,只是JNJ6372目前国内没有上市,但却有临床试验可以参加,患者朋友可以积极寻找参加。这是一种很新颖的思路,JNJ-6372是EGFR和MET的双抗药物,Lazertinib大家不熟,简单理解为奥希替尼的兄弟即可。因此,这个药物组合,基本上是集结了MET通路抑制剂+西妥昔单抗型药物+奥希替尼,三股靶向力量一起。结果还真的蛮不错。

2020年ESMO大会上报道的CHRYSALIS研究中,采用JNJ6372联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药的患者。在45例患者中,总有效率可以达到36%,疾病控制率达到60%,在达到疾病缓解的16例患者中,有14例患者仍在临床治疗中。


三、未来可能的希望


1、EGFR突变,起始就用一代+三代  


这是今年ASCO新发布的一种新思维试验,主要基于三代耐药后继发突变C797S等对一代是敏感的,而一代耐药后T790M突变对三代是敏感的,换句话说,肿瘤细胞在我们药物间做跳转,一代三代互为替补。那如果我们一开始就直接使用一代+三代,堵死它跳转的后路,是不是会延长有效时间呢。

就有学者沿着这个思路设计了这样一个临床试验,但在ASCO报道时数据u不完全成熟,从影像学评估的缓解情况来看,88.9%的病灶缩小达到客观缓解;而所有病例(100%)均达到疾病控制,其中部分缓解24例,疾病稳定3例。PFS和总生存期(OS)数据报道时还不成熟。中位随访时间15.3月,33%病例达到PFS终点,估测中位PFS为22.5月。

同时检测ctDNA发现,联合治疗2周时,88%(15例)患者血清中EGFR+已检测不到,且几乎清除幅度达100%。后续随访至第8周,也一直未检出EGFR+。这表明,EGFR-TKIs联合治疗下几乎全部发生持久、彻底的血浆EGFR清除。

因此我们期待这一研究后续成熟的数据报道,也许会开创一种新型治疗思维!


2、HER3单抗U3-1402  


EFGR别名又叫HER1,HER3是HER1-4家族中的一员,近两年也逐渐被发现有成药价值。U3-1402就是一种靶向HER3的ADC型单抗药物。在一项57名EGFR突变肺癌患者研究中,之前均接受过EGFR TKI治疗,86%接受过奥希替尼治疗、90%接受过含铂化疗,40%接受过免疫治疗,中位治疗线数为4,脑转移27例(27%)。所有患者接受U3-1402 5.6mg/kg,每三周一次的治疗。总有效率25%,疾病控制率70%,中位缓解持续时间6.9个月。在EGFR T790M突变、EGFR C797S突变、MET基因扩增、HER2突变、BRAF融合和PIK3CA突变患者中均观察到肿瘤部分缓解。因此该药非常有望成为解决奥希替尼的新药。


3、两款有希望的四代EGFR靶向药  


在过去的2020年里,全球知名会议报道的药物中,有三种堪称4代EGFR-TKI的药物表现出高强潜力,值得期待,不过尚在早期实验中,成为成药尚需时日。

(1)BLU-945是一种专门针对奥希替尼耐药原因中T790M/C797S共发突变引发的奥希替尼耐药及其他T90M耐药突变的第四代EGFR-TKI药物。研究结果显示,从利用奥希替尼耐药的NSCLC患者的EGFR del/T790M/C797S突变肿瘤细胞株制备异体移植的小鼠模型中,采用BLU-945 100mg/kg 每天两次口服治疗,肿瘤出现明显的缩小。

(2)CH7233163:2020AACR上报道了一款针对于C797S共发突变的四代靶向药物,近期公布了其分子式。正如前文所讲,EGFR C797S继发突变是奥希替尼的主要耐药机制,占比约为21%。CH7233163 属于ATP竞争的非共价抑制剂,结合于EGFR的αC-helix-in构象。体外肿瘤细胞株和小鼠实验均显示,CH7233163对EGFR 719S、Del19、L858R、Del 19/T790M、L858R/T790M、Del 19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S突变均又显著抑瘤效应。

期待新药新思维不断加速。


参考文献:

1.Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.

2.EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Combined With Concurrent or Sequential Chemotherapy for Patients With Advanced Lung Cancer and Gradual Progression After First-Line EGFR-TKI Therapy: A Randomized Controlled Study.


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关键词:
奥希替尼,耐药,靶向,药物,病灶,基因,突变,化疗

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