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谈谈免疫检测点阻断用作新辅助治疗的优势与潜在不足

2021

04/06

精准医学资讯网

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辅助治疗和新辅助治疗的区别。

辅助治疗和新辅助治疗的区别（文献3）

辅助治疗和新辅助治疗的区别

辅助治疗用于手术后，而新辅助治疗用在手术前。新辅助治疗可以在手术切除后，存在更多的肿瘤特异性活化的免疫细胞，产生持久的免疫。

实体肿瘤免疫检查点抑制治疗的合理性

新辅助免疫治疗策略的基础是诱导T细胞扩增，在T细胞功能较少受损的癌症早期阶段有更大效用，通过手术标本的常规活检，评估治疗效果，以及手术前免疫治疗减少肿瘤大小，可能改善手术结果。

T细胞扩增

OpACIN研究中，20位macroscopic stage III 黑色素瘤患者，各10例接受新辅助和辅助治疗，显示新辅助可以诱导更强的肿瘤局部聚居T细胞克隆扩增（文献1）。

文献1

类似的结果也在非小细胞肺癌发现。

新辅助治疗持续时间是一个问题。国际新辅助黑色素瘤联合会（International Neoadjuvant Melanoma Consortium，INMC）经验性选择6-8周，然后分析治疗效果，不会太延迟手术时间。

新辅助治疗在临床上有两个优势

第一，与辅助治疗相比，患者对检查点阻断的反应,可在手术时由病理活检进行评估，如果需要额外的全身辅助治疗，可以提前做出方案。

第二，可以减少手术前的肿瘤负荷，这可能提高手术可切除性，从而降低发病率。

潜在弊端

新辅助治疗无响应的患者，等到手术切除时，已经恶化，预后差。但是，可能这个恶化过程和新辅助并无关联。

新辅助治疗的免疫相关毒性，可能延缓手术时间。

逆向转化研究

标准的新辅助治疗之后，收获大量的样本，进行应答机制和原发性耐药机制的研究，以及相应的生物标志物研究。而这些研究为设计新的治疗策略提供了基础。

病理反应作为无复发生存的替代指标

新辅助药物治疗通过病理检查确定疗效。一项黑色素瘤新辅助治疗研究（OpACIN-neo研究）通过病理评估6周新辅助治疗后的治疗效应，优于放射学评估，可用作RFS和OS的替代标记。

肿瘤的不同组织pattern已被识别、分类，并与黑色素瘤新辅助疗法的良好病理反应相关；初步数据表明，检查点阻断后，肿瘤床密集发炎，显示细胞死亡、肿瘤消退和组织坏死等。

文献3

和化疗或者其他靶向治疗新辅助疗法相比，在免疫检查点阻断新辅助治疗中，病理反应是比PFS更好的标志物。这种差异是由于检查点抑制和靶向治疗介导肿瘤杀死机制不同。对于新辅助检查点抑制，尽管INMC正在努力提供证据，病理反应尚未被监管机构接受为终点。

在NSCLC中PD-1阻断后的组织病理学特征是纤维化、新生血管、胆固醇结晶、大量肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)和三级淋巴结构(TLSs)形成。黑色素瘤肿瘤的病理特征表现为肿瘤免疫浸润、浆细胞聚集、巨噬细胞浸润、增殖纤维化和新生血管形成。

三级淋巴组织（TLS）

人们认为TLSs在支持局部和全身T细胞和B细胞抗肿瘤反应中起着至关重要的作用。淋巴样新生发生在非淋巴样器官，如肿瘤，局部慢性炎症，TLSs在肿瘤微环境中的存在与癌症患者的良好临床结果有关。在肿瘤内，CD4T细胞集中在TLSs中，而CD8T细胞浸润所有区域。因此，新的治疗组合，可以诱导TLS形成在‘冷肿瘤’。

瘤内CD8+T 细胞

肿瘤微环境中肿瘤浸润CD8+T细胞的存在也与几种恶性肿瘤的长期存活有关。

这种细胞缺乏，反映了T细胞启动效率低下(可能由于没有肿瘤抗原、缺乏抗原提呈细胞，抑制性检查点等）或T细胞对肿瘤缺乏趋化力量。

在预处理肿瘤标本中浸润边缘CD8T细胞密度的增加与转移性黑色素瘤对PD-1阻断的反应有关。在黑色素瘤抗PD-1治疗期间，在应答患者中的连续活检中，浸润边缘和肿瘤中心T细胞的平行增加，而在进展的患者中则没有。

基因表达特征

比如在OpACIN trial中IFN-γ，T细胞炎症，Batf3 DCs和改善的临床结果相关。

表达CLEC9和XCR1的Batf3DCs具有携带肿瘤抗原、运输至引流淋巴结，并在此递呈抗原的特殊能力。此外，在β-catenine表达的肿瘤中，激活的Batf3 DCs使T细胞迁移到肿瘤。Batf3DC相关基因的表达，如 CLEC9 ，与生存呈正相关。

鉴于CLEC9 Batf3DCs作用的发现，对新辅助免疫治疗的up-front耐药可能更有可能是由于引流淋巴结内T细胞激活不足，而不是肿瘤本身T细胞归巢或效应功能的缺陷所致。这使得靶向介导全身免疫抑制的机制(例如PD-L1表达的外泌体)成为新辅助组合检查点阻断的一种有吸引力的新方法。

肿瘤突变负荷（TMB）

众所周知，在晚期或者恶性肿瘤患者，高TMB和免疫治疗疗效有一定的相关性，原因是TMB可能会产生大量的肿瘤新生抗原，而肿瘤新生抗原可以刺激机体产生针对肿瘤的特异性免疫反应。有报道，高IFN-γ和高TMB患者，在ipilimumab+nivolumab新辅助治疗中，有高应答。

ICB新辅助临床

免疫检查点联合或者免疫检查点联合化疗

参考文献

Blank, C. U. et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma. Nat. Med. 24, 1655–1661 (2018).
Rozeman, E. A. et al. Identification of the optimal combination dosingschedule of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma (OpACIN-neo): a multicentre, phase 2, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 20, 948–960 (2019).
Judith M. Versluis et al，Learning from clinical trials of neoadjuvant checkpoint blockade，Nat Med . 2020 Apr;26(4):475-484