TCR-T攻克实体瘤，能否复制CAR-T在血液瘤的辉煌？

知兴替，明得失。作为一种有潜力的实体瘤疗法，在过去的十几年中TCR-T临床试验的开展数量呈现整体上升的趋势，针对的适应症绝大多数的是实体瘤（约84%）。

在靶点选择上，一半以上的临床试验靶向的是CT抗原，其中NY-ESO-1成为优先考虑的靶标抗原，新抗原（neoantigen）寥寥无几。且实际有积极临床数据报道的并不多。

图1 2004-2018年开展的TCR-T临床试验数目、适应症及抗原类型

（资料来源：Technology in Cancer Research & Treatment，丰硕创投整理）

图2 取得积极临床结果的TCR-T疗法

（资料来源：ClinicalTrials，各公司官网，丰硕创投整理）

首先从临床数据来看：

开发的TCR细胞疗法Ia剂量递增临床试验显示出抗癌活性。

10例可评估的实体瘤患者（包括非小细胞肺癌（NSCLC）、鳞状细胞癌（Squamous Cell Cancer）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、头颈癌、黑色素瘤、卵巢癌和滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma））都接受过至少两种前期疗法的治疗均无效，其中8位患者至少接受过一种免疫检查点抑制剂的治疗。

治疗结果显示：1例出现疾病进展（PD），8例疾病稳定（SD），1例达到部分缓解（PR）。8名患者的肿瘤出现缩小，其中滑膜肉瘤患者的肿瘤缩小幅度接近40%。

开发的靶向MAGE-A4的TCR细胞疗法ADP-A2M4在I期临床试验结果显示：16名此前接受过化疗的滑膜肉瘤患者接受该TCR-T疗法后，PR达到50%（不包含未确认的一例，PR为44%），中位反应持续时间28周，无进展生存期20周，两位获得PR的患者缓解持续时间已经超过72周，中位总体生存期未达到。

一年随访中，7名受访者有3位继续受益。使得Adaptimmune有信心在2022年上市ADP-A2M4。

公布TC-210的I期临床数据。

入组患者前期都接受过至少一种针对转移性和/或不可切除性肿瘤的疗法，5例（4例间皮瘤（MPM），1例卵巢癌）接受第一个剂量组（5*107cells/m2）TC-210 TRuC-T细胞治疗的患者中，2例产生缓解（ORR=40%，2/5），2个PR（1个确定，1个不确定），疾病控制率（DCR）为100%（5/5）。

开发的针对转移性葡萄膜黑色素瘤的TCR疗法Tebentafusp的III期随机临床试验。

378名患者入组,Tebentafusp 疗法与研究者的选择疗法（82% Keytruda、12% Yervoy、6% Dacarbazine）按2：1的比例随机分组，临床结果显示：Tebentafusp组的HR仅为对照组的0.51 (95% CI:0.36，0.71)，p<0.0001，意味着Tebentafusp降低了49%的患者进展或死亡风险。Kaplan-Meier生存分析表明1年的OS大概为73% vs 58%。

这是在实体瘤中获得生存获益数据的第一个双特异性TCR疗法，更多III期临床数据将在2021年上半年的学术会议上公布。

开发的针对实体瘤的KITE-718 TCR-T疗法I期临床结果显示：17名转移性实体瘤患者在化疗后，接受该TCR-T疗法。

4名患者出现了不同程度的缓解，其中1名转移性宫颈癌患者获得了CR并持续29个月。另外3名患者观察到肿瘤缩小，且在治疗一个月后，患者体内TCR-T细胞水平均显著上升。3名患者中的一名尿路上皮癌患者在治疗后的第19个月，还处于PR状态。

从技术角度来看：

目前取得积极临床结果的试验通常的做法是通过各自的技术平台筛选出存在于肿瘤组织而非正常组织中的靶标肽，然后利用基因工程的手段得到一个TCR库，从这个库中筛选得到一个对靶标肽亲和力和特异性最优的TCR，最后一步则是测试该TCR的交叉反应和脱靶效应。

对TCR-T疗法来说首要的便是选择安全、有效的抗原作为靶点。

除了像黑色素瘤这种特殊的癌种通常会选择分化抗原gp100或MART-1外，CT抗原是TCR-T疗法中使用最多，在临床试验中也被证明是安全、有效的一类靶点。

与多个巨头发生交易行为的TCR-T领域的吸金王Immatics（2013年与罗氏达成超10亿美金的合作；2017年与安进达成超13 亿美元的交易；2018年，与丹麦的Genmab公司达成了一项5.5亿美金的药物发现和开发协议；2019年8月与Celgene达成15 亿美元的交易；2020年与GSK达成11.5亿美元的交易）便是最好的例子，Immatics布局的研发管线对应的靶点全是CT抗原，I期临床试验的数据显示所有不良事件都是短暂且易于控制。

TCR-T是最有前途的治疗实体瘤的方法之一，各个巨头相继买买买就是最好的背书。靶点的选择、安全性的评价以及克服实体瘤的免疫逃逸是TCR-T领域的关键，在这几个方面走在前列的公司能否复制CAR-T在血液瘤治疗领域的辉煌，拭目以待。

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