张锋的Editas迎来对手，单次注射反义寡核苷酸，持久治疗先天性失明

2021-04-06 生物世界

我行我show！中国医院管理案例评选，医院卓越管理实践大秀场。点击查看

单次反义寡核苷酸注射带来如此长期的视力改善出乎意料，这项研究代表了反义寡核苷酸疗法是真正令人兴奋的研究方向。

撰文｜王聪

编辑 | nagashi

排版｜水成文

先天性黑蒙症（LCA），是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变, 出生时或出生后一年内双眼视锥细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性盲。是导致儿童先天性盲的主要疾病（占10%-20%）。多呈常染色体隐性遗传，目前已发现有多个基因突变导致的不同类型先天性黑蒙症。其中比较常见的是由CEP290双等位基因突变引起的先天性黑蒙症10型（LCA10）。

2019年，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 Artur Cideciyan 等人在 Nature Medicine 发表临床试验论文，研究团队针对CEP290突变基因设计了名为sepofarsen的 反义寡核苷酸 ，这种短RNA分子可通过增加眼睛感光细胞中正常CEP290蛋白的水平从而改善患者视力，在10名患者中进行的临床试验表明，每三个月向眼睛重复注射一次sepofarsen，能够使患者的视力得到持续改善。

2021年4月1日，Artur Cideciyan 等人再次在 Nature Medicine 发表题为： Durable vision improvement after a single treatment with antisense oligonucleotide sepofarsen: a case report 的临床实验论文，研究团队详细介绍了第11位患者，该患者仅接受了1次注射，在随后15个月的观察中，该患者的视力得到了持续改善。

研究团队表示，单次反义寡核苷酸注射带来如此长期的视力改善出乎意料，这项研究代表了反义寡核苷酸疗法是真正令人兴奋的研究方向。

携带CEP290基因突变的先天性黑蒙症患者有严重的视力障碍，甚至失明，通常始于婴儿期。为了治疗该罕见遗传病，研究团队设计并开发了名为sepofarsen的反义寡核苷酸。

Sepofarsen 通过与突变的CEP290基因的mRNA结合，来指导进行正确的剪接。然后，视网膜中感光细胞可以再次产生正确的CEP290蛋白，从而恢复视力。

在治疗之前，该患者的视敏度 （指眼睛分辨物体细微结构的最大能力）降低，视野狭窄并且夜间视力丧失。在初次注射后，该患者放弃了每三个月注射一次的后续治疗，因为这种多次注射剂量可能导致白内障。

然而，没想到的是，在单次注射Sepofarsen后，研究团队对该患者的视觉功能和视网膜结构进行了十几次测量，结果显示出巨大的改善，该患者在一个月后视力有所改善，两个月后视力达到高峰。

最引人注目的是，在第一次也是唯一一次注射后的15个月内进行测试时，该患者视力的改善仍然存在。

研究团队表示，反义寡核苷酸之所以能够治疗这种罕见疾病，是因为这种RNA分子足够小，能够进入细胞核，而且不会被很快清除，因此它们得以保留存够时间，足以完成治疗效果。

该反义寡核苷酸疗法由ProQR Therapeutics开发，该公司于2012年成立于荷兰，致力于开发针对遗传性视网膜疾病的RNA疗法。该公司已在纳斯达克上市，目前市值3.28亿美元。

对于CEP290基因突变导致的先天性黑蒙症，张锋创立的 Editas Medicine 也已开展了临床试验，Editas Medicine 使用的是CRISPR基因编辑策略，使用AAV5载体通过视网膜下注射将saCas9和CEP290特异性gRNA递送至感光细胞，通过双gRNA分别靶向突变内含子区域的上下游，直接将突变内含子区域整体删除或倒位，从而恢复CEP290基因的正常表达。

Editas Medicine成立于2013年，并于2016年在纳斯达克上市，成为首家上市的CRISPR基因编辑技术公司，目前市值28.85亿美元。