浅谈|自免抗体药物研发案例分析(WORKSHOP部分总结)

2021
04/08

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柏思荟
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自身免疫病药物的研发会是充满机遇和挑战的活跃领域。

目前,自身免疫病已成为仅次于心血管疾病和肿瘤的第三类主要疾病。自身免疫病包括许多发病机制相似或不同的疾病,表现为多达100多种不同类型的综合征特征和临床表现,受累人群比例达3%~5%。主要的自身免疫病包括类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)、系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)、I型糖尿病(Type I diabetes mellitus, T1DM)、多发性硬化症(Multiple sclerosis, MS)、溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)、银屑病(Psoriasis, Ps)、克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和硬皮病(Systemic sclerosis/Scleroderma, SS)等;另外,严重影响患者生活质量的炎症性疾病包括哮喘(Asthma)、代谢综合征(Metabolic syndrome)、非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、II型糖尿病(Type II diabetes mellitus, T2DM)、特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)以及慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)等等。


自身免疫病和炎症性疾病大多病程较长,初期症状较轻,但疾病发展至晚期,可能致残致畸,或导致重要器官衰竭等严重威胁生命的后果。在过去经济和生活水平较低的背景下,患者较容易忽视早期症状或对早期症状具有较强的忍耐力。随着社会经济快速发展和生活水平的显著提高,以及疾病和健康相关的大量科普宣传,自身免疫病和炎症性疾病的及时诊断和治疗受到越来越多的关注。2019年,中国自身免疫病相关药物的销售收入达到162亿人民币;预计中国的自身免疫病相关药物市场在2024年可达到532亿元人民币。因此,自身免疫病药物的研发会是充满机遇和挑战的活跃领域。


免疫系统可谓是人体中最具哲学色彩的生理系统,其肩负区分“自我”与“非我”、维持炎症和抗炎微妙平衡的重要生理功能。免疫系统像是国家的战斗体系,骨髓和胸腺作为“核心基地”,负责产生免疫细胞,并在免疫细胞发育过程中通过多种方式对其进行“教育”,诱导中心耐受,使其能够区分“自我”与“非我”;脾脏、淋巴结等作为“各军区”,负责管控各自所处的片区,一方面打击“外敌”(外源性病原体)和“内部叛乱分子”(肿瘤细胞和病毒感染细胞等),另一方面也参与外周免疫耐受。


其中,参与免疫反应的各类细胞膜表面分子和细胞因子、趋化因子等可溶性蛋白,及其下游复杂的信号通路网络,是免疫系统各器官和细胞群体之间、以及免疫系统与其他系统器官之间沟通交流的“语言”载体。免疫系统由此在机体中织就了一张极其复杂又精妙绝伦的网络,维系着机体内部、机体与外部环境相互作用过程中的稳态平衡。一旦“静息”-“战斗”的稳态平衡被打破,机体便会发生各种各样的系统性或器官性自身免疫病。


自身免疫病的发病机理非常复杂,比较共性的机制主要是T细胞、B细胞免疫耐受的失衡,以及异常的细胞因子产生和通路激活;其他机制多为器官或疾病特异性的发病原因。由于免疫系统组成和功能的复杂性,自身免疫病的发病进程很难预测,临床治疗也大多以缓解症状和控制病情发展为目的,很难达到完全治愈的效果。因此,自身免疫病和炎症性疾病的临床治疗确实存在很多未解决的问题和未满足的需求。


目前全球规模较大的跨国药企(Multiple national company, MNC)在自身免疫病领域的管线布局各具特色。强生(Johnson&Johnson, J&J)以自身免疫性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)为焦点,英夫利昔单抗自1998年以来就已在IBD领域确立市场地位,其IL-23抑制剂产品也在IBD领域进行开发;诺华(Norvartis)和礼来(Lilly)以强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis, AS)为重点,各自的IL-17抗体均已获批上市;赛诺菲(Sanofi)以特应性皮炎为主要阵地,其IL-4/IL-13抑制剂度普利尤单抗成为其目前自身免疫病管线的重点产品;辉瑞(Pfizer)则以小分子JAK抑制剂为自身免疫病领域的主要管线,2012年第一个JAK抑制剂托法替尼在美国上市,用于治疗RA,由于安全性问题,2017年才于欧盟获批;辉瑞在皮肤病领域布局了包括托法替尼在内的4个JAK抑制剂,适应症包括Ps、AD和斑秃(Alopecia areata)等,abrocitinib有望成为用于治疗AD的JAK抑制剂。


如上所述,经典的自身免疫病和炎症相关靶点通路以TNF、IL-17/IL-23、IL-4/IL-13、JAK等为代表,各家MNC也都已布局或已有上市产品。一方面,各靶点通路的药物研发竞争激烈,另一方面,临床仍存在一些靶向经典靶点通路效果不佳的问题,因此新的靶点和病理机制是药物研发过程中最受关注的部分。随着对自身免疫病和炎症性疾病发病机制的深入研究,内体/溶酶体相关蛋白、microRNA、趋化因子、IL-1β、IL-36、IL-39、IL-17A、IL-17C/IL-17RE等细胞因子均可能成为某些自身免疫病的干预靶点。


药物研发和开发项目的靶点选择和立项需要对靶点/通路和适应症进行全方位的调研和分析,这对于立项后药物研发各阶段的策略选择和数据解读有重要的指导意义,在很大程度上决定了项目的方向和成败,需要投入更多的时间和精力去做更深入的思考。


以Boehringer Ingelheim(BI)立项研发、Abbvie后期开发的抗体药物IL-23抗体risankizumab (商品名Skyrizi)为例,BI在立项阶段主要从IL-23和IL-12的结构以及生理功能角度考虑。IL-23是IL-12家族的成员之一,由p19和p40两个亚基组成,其中p40也是构成IL-12蛋白的亚基。从生理功能角度看,IL-12促进Th1细胞的分化和刺激NK细胞的杀伤功能,主要参与抗病毒免疫和肿瘤清除过程;而IL-23促进Th17细胞分化,在多种自身免疫病发病过程中起重要推动作用。


针对自身免疫病类适应症,BI选择开发特异性针对IL-23 p19亚基的单抗,而不是IL-12和IL-23共有的p40亚基,更特异性地阻断IL-23信号通路,而不影响IL-12等细胞因子信号,以期降低副作用提高安全性。在早期抗体制备过程中,研发团队尝试以直接表达纯化的人IL-23蛋白作为抗原;但IL-23 p19亚基较小,大部分被p40亚基包裹,暴露出的区域较小,即表位较少;为获得更接近生理结构的抗原蛋白和尽可能多的表位区域,团队选择表达mouse p40和human p19形成的hybrid protein,以此为抗原来免疫小鼠,这是比较典型的有创意的抗原蛋白解决策略。


此外,BI的IL-36R单抗也是比较有特色的项目。临床上,IL-36信号通路的异常与一类特殊的银屑病——脓疱型银屑病(General pustular psoriasis, GPP)——的发病有直接关联。绝大部分GPP患者存在IL-36信号通路拮抗性配体IL-36RA的突变,导致IL-36信号无法被抑制,持续异常激活;由于IL-36及其受体在皮肤屏障处集中表达,异常激活的IL-36信号使皮肤组织中IL-8表达增多,招募大量中性粒细胞以及其他免疫细胞,形成成片的脓疱。


基于临床IL-36RA突变与脓疱型银屑病发病的密切关联,BI和华奥泰生物都选择针对IL-36受体开发单抗药物,治疗脓疱型银屑病和IBD等自身免疫病。其中,BI的IL-36R单抗在IBD和GPP两个适应症上均已推进到临床II期试验阶段。临床试验进展显示,IL-36R单抗对GPP和IBD的治疗效果和安全性都比较理想,而对掌跖型银屑病的疗效一般;这与IL-36通路和银屑病不同亚型发病机制的关联性有比较明显的对应性。因此,深入理解靶点和通路与适应症的关联,对立项和项目选择来说是至关重要的。


以上案例是靶点选择和研发策略的典型案例。未来自身免疫病和炎症性疾病领域的药物临床需求和市场会呈现快速增长的趋势。在靶点的选择和立项过程中,需要细致全面地考虑适应症的选择、疾病的发病机制、靶点涉及的细胞群体的生理病理特性、靶点相关的配体/受体蛋白结构和结合动力学、以及靶点/通路在临床患者和动物模型中的对应关系等问题。



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关键词:
免疫病,抑制剂,银屑病,抗体,案例,药物

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