肺癌“神药”发生耐药该如何应对?这些新治疗策略值得期待!

2021
04/06

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肺癌免疫治疗近年来非常的火爆,可是它也有缺点,也会产生耐药现象。

  免疫治疗的出现,使得非小细胞肺癌的治疗进入了一个全新的时代。说起免疫治疗,最火的当属PD-1/L1抑制剂,不少患者在接受PD-1/L1抑制剂治疗后,获得了长期的生存机会,甚至是收获了治愈的惊喜。PD-1/L1抑制剂一度被封为“神药”,推向了神坛。

  但使用PD-1/L1抑制剂有效的患者,虽治疗作用显著,却仍然没有逃脱在使用一段时间后,出现疾病进展的耐药情况。Padmanee Sharma教授等人将这些耐药情况,划分为三种耐药模式:原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药。

  原发性耐药,即临床上见到的癌症本身一开始就对免疫治疗无反应的情况。

  适应性耐药,即癌症通过适应免疫的攻击来保护自己,这是免疫和癌细胞相互作用后,癌细胞进化的结果。

  获得性耐药,即癌症最初对免疫治疗是有反应的,但经过一段时间后复发并发展。

  看到这里,正在使用或者即将使用PD-1/L1抑制剂的不少患者,可能不免会开始担忧起来,使用PD-1/L1抑制剂耐药的话,我该怎么办?本来自己可能正因为没有检测到驱动基因,无法使用靶向药而苦恼。而此时,好不容易在PD-1/L1抑制剂上燃起的新希望,难道就这么快要被扑灭了吗?

  这样的担忧不无道理,但也先别忙着过度的慌张。PD-1/L1抑制剂耐药,仍有不少有效的应对策略,且往下看。

  01、免疫联合抗血管生成靶向药,疗效令人惊喜

  去年的ESMO大会上,为PD-1/L1耐药的患者,提供了一个全新的治疗策略。来自104位PD-1/L1耐药的肾癌患者,在使用了PD-1抑制剂联合血管抑制剂靶向药治疗后,客观缓解率(ORR)高达52.9%。尽管这次的研究是在肾癌的PD-1/L1耐药患者中进行,但超过一半以上的患者达到客观缓解仍然给不少患者很大的鼓舞,相信在肺癌中,也会有突破。

  我们都知道肿瘤血管是肿瘤微环境的重要组成,它参与肿瘤微环境的调控。在免疫治疗的基础上,使用抗血管生成靶向药,有望达到更好的抑制肿瘤生长的协同增效作用。

  的确,在肺癌患者中,一项Ⅱ期单臂试验让我们看到一线治疗失败后,使用阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗,所有可评估患者的ORR为30.8%,疾病控制率(DCR)为82.4%,中位无进展生存期(PFS)为5.9月,总生存期(OS)终点未达到。从报道的结果来看,其安全性也相对可控。期待接下来有更多充足的证据,能够让患者早日可以使用成熟的免疫联合抗血管生成治疗策略。

  02、免疫联合化疗,提示能克服免疫耐药

  尽管化疗常常被我们诟病的一点,它常常敌我不分,容易误伤自己人。但化疗对肿瘤细胞的杀伤力,我们是从不怀疑的。而化疗这一强大的杀伤力,在导致免疫原性细胞死亡的同时,增加了肿瘤抗原的暴露,理论上会促进抗原提呈和T细胞活化。也就是说,化疗可以破坏肿瘤细胞的逃逸能力,改变肿瘤微环境,使其暴露,更容易被免疫系统识别追杀。

  通过临床试验发现,PD-1抑制剂在联合化疗使用后,ORR率明显提高,且达到客观缓解的患者,缓解持续时间更长,这样的结果,似乎提示了免疫联合化疗是可以克服免疫耐药的。比如,在代号KEYNOTE 021的一项Ⅱ期随机对照研究中,使用帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂对比培美曲塞/卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌。结果显示:免疫联合化疗组的ORR提高了将近一倍(55% vs 29%),显著延长了PFS和OS。

  03、新靶点抑制剂接棒,多免疫靶点联合表现优异

  除了我们熟知的PD-1/L1抑制剂,研究人员,还探索了不少肿瘤的新免疫靶点。包括:

  ·针对共抑制性受体的TIGIT,LAG3,TIM3,BTLA等

  ·协同刺激分子CD40、GITR、CD137、OX40等

  ·肿瘤微环境免疫细胞MDSCs、Tregs等

  ·癌症疫苗

  这些接棒PD-1/L1抑制剂的新靶点,有不少已经取得了非常不错的成绩。比如,TIGIT靶点,也是免疫作用中重要的刹车分子,其研究机制主要集中在对T细胞和NK细胞的作用上。在去年2020年的ASCO大会上,就报道了TIGIT联合PD-L1使用,一线治疗非小细胞肺癌,显著改善ORR和PFS的结果:

  联合治疗组的ORR为31.3% vs 单药PD-L1治疗组的ORR为16.2%;

  联合治疗组的PFS为5.4个月 vs 单药PD-L1治疗组的PFS为3.6个月;

  联合组也显示了较好的耐受性,3级以上的不良事件发生率与单药组相似。

  04、肿瘤疫苗逆转PD-1耐药,肺癌PD-1耐药逆转未来可期

  一直以来通过疫苗战胜癌症是我们的终极梦想。近年来也确实与不少疫苗率先脱颖而出,比如,预防宫颈癌的HPV疫苗,还有跟靶点HER2相关的乳腺癌疫苗。

  除此以外,我们也看到了能逆转PD-1耐药的RNA肿瘤疫苗。在nature杂志上报道的一篇文章,描述了单药使用RNA疫苗和联合PD-1使用疫苗的结果,最终都实现了1/3左右的患者逆转了耐药的情况。不过,这次的临床研究,不是在肺癌患者中进行的。尽管如此,有了其他癌种的成功经验,在肺癌中尽早的发明疫苗,也是不无可能的。我们相信,肺癌患者通过疫苗来预防或者是治愈,是值得期待的。

  来源:肺癌康复圈、觅健芬芬

  参考来源:haoeyou.com/druginfo/2021046063.html

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关键词:
抑制剂,肺癌,耐药,治疗,肿瘤,疫苗,免疫

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