老药新用 | 糖尿病药物二甲双胍可能成为对抗HIV的新武器！

由北卡罗来纳大学医学院的科学家领导的研究小组发现了导致艾滋病的逆转录病毒HIV的一个重要的弱点，并在临床前实验中显示，一种广泛使用的糖尿病药物二甲双胍似乎能够利用这一脆弱性。

研究发表在《自然免疫学》杂志上。
研究发现，当艾滋病毒感染CD4T细胞的免疫细胞时，通过促进细胞产生化学能的一个关键过程，有助于促进自身病毒的复制。
他们还发现，在细胞培养和小鼠实验中，治疗糖尿病的药物二甲双胍抑制了相同的过程，从而抑制了这些细胞中HIV的复制。 

“这些发现表明二甲双胍和其他减少T细胞代谢的药物可能是治疗艾滋病的辅助疗法，”该研究的第一作者之一Haitao Guo博士说，他是北卡罗来纳大学医学院遗传学系的助理教授。 

根据世界卫生组织(world Health Organization)的最新估计，全球约有3800万人感染了艾滋病毒。目前，医生用抗逆转录病毒药物联合疗法来治疗这些感染，以抑制HIV的复制。

然而，尽管接受了这种治疗，许多患者仍表现出病毒残留复制和免疫损害的迹象。

即使对抗逆转录病毒药物反应良好的患者也必须无限期服用，因为HIV将自己嵌入一些受感染细胞的DNA中，而药物无法清除这种病毒的基因“库”。

此外，抗艾滋病药物的毒性意味着许多患者只能断断续续地服用。因此，尽管取得了进展，但在艾滋病毒治疗方面仍有很大的改进空间。

治疗HIV的一种可能的新方法不是直接攻击它，而是让它感染的细胞不太适合病毒复制。例如，另一项研究表明，艾滋病毒能促进CD4细胞的能量生产，这显然增强了病毒在这些细胞内复制的能力。郭和他的同事们在他们的研究中试图更好地理解艾滋病病毒是如何做到这一点的，以及逆转这种代谢效应是否可以抑制HIV。

他们与凯斯西大学的拉菲克-皮埃尔·塞卡利博士和卡德尔·格奈姆合作，分析了来自非洲和亚洲艾滋病毒感染者的CD4细胞基因表达数据，发现与这些患者不良预后最密切相关的基因表达模式涉及一种称为氧化磷酸化的能量生成过程。

他们随后发现，抑制CD4细胞氧化磷酸化的药物和其他化合物可以抑制艾滋病病毒在这些细胞中复制的能力。

其中一种药物是治疗糖尿病的药物二甲双胍，它是世界上使用最广泛的处方药之一，被认为安全、耐受性好，而且价格低廉。

Guo和他的同事们通过对人类CD4细胞和有CD4细胞的小鼠的进一步实验证实，二甲双胍抑制了这些细胞中的艾滋病毒复制。

研究人员还检查了先前对接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者的研究，发现经过六个月的治疗后，患有2型糖尿病的患者——其中许多人会服用二甲双胍——与同组的非糖尿病患者相比，血液中的HIV水平平均降低了33%。在接受抗逆转录病毒治疗后，糖尿病患者的基线CD4细胞水平平均也更高，这些水平的恢复也更快。

Ting说:“这些真实世界的发现与二甲双胍具有显著抗艾滋病毒作用的观点是一致的。”

科学家们最终发现HIV增加CD4细胞中氧化磷酸化的能力是由于它提高了NLRX1的水平。NLRX1是一种与线粒体相关的蛋白质，线粒体是一种微小的氧气反应器，帮助细胞产生它们所需的化学能量。

NLRX1似乎是一个关键的代谢开关，艾滋病病毒利用它来增强其在CD4细胞中的复制，这反过来使它成为未来艾滋病治疗的潜在靶点。

Ting说:“这项工作表明了CD4细胞代谢在艾滋病毒中的重要性，并且提出了它可能是可靶向的，例如使用二甲双胍等改变用途的药物来减少艾滋病毒载量并恢复这些抗病CD4细胞。”

研究人员计划继续对二甲双胍作为抗HIV治疗药物的潜力进行临床前研究，可以预见，二甲双胍可以减少对有毒抗逆转录病毒药物的需求，并可以更早地给予患者以减少HIV储存库的形成。

他们指出,加拿大的研究人员利用一种截然不同的理由，二甲双胍可以通过改变肠道细菌的组成来帮助保存CD4细胞，以减少炎症和慢性T细胞活化。

在非糖尿病HIV患者中进行了二甲双胍的临床试验，但尚未公布其改善HIV感染标记的有效性的结果。

 More information: Haitao Guo et al, Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication, Nature Immunology (2021).