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【醉仁心胸】开胸术后疼痛:当前的防治策略

2021

04/01

古麻今醉

A-

A+

1.背景

胸部手术后急性疼痛的处理和术后慢性疼痛的预防仍然是一项重大挑战。开胸术后慢性疼痛综合征(PTPS)的发生率为25-57%，该队列中疼痛减弱的不到10%。国际疼痛研究协会将PTPS定义为“手术后沿开胸切口复发或持续[至少]2个月的疼痛”，并具有神经性疼痛的典型特征，如烧灼感和感觉障碍。在过去的几年里，研究人员一直在寻求明确适用于临床和研究目的的手术后慢性疼痛的定义。大多数人观察到手术后3-6个月出现的疼痛(排除其他原因后)会影响生活质量，局部疼痛或与皮肤相关的疼痛应包括在诊断标准中。急性疼痛主要是由伤害性、内脏性和神经性因素混合而成，而慢性开胸后疼痛主要是神经性的，开胸时的病因可能与神经损伤有关，在开胸手术的情况下，其病因可能与神经损伤有关。在这篇综述中，研究者简要讨论了急性疼痛管理、风险因素和预防PTPS的策略。

2风险因素

2.1共病条件

对PTPS易感个体进行术前风险分层仍然是一项艰巨的任务。一方面，文献中明确指出，高龄、女性、非高加索人种、低社会经济地位、发病率和并存的精神疾病都与发展为慢性疼痛综合征的高风险相关。然而，Katz等人无法通过术前心理测试(状态或特质焦虑、抑郁量表)或通过压力算法测定的术前疼痛敏感度预测PTPS。然而，他们确实发现术后早期疼痛(术后24小时)是预测长期疼痛发展的唯一因素。同样，Pluijms等人报告了类似的结果，在与PTPS发展相关的急性术后期间，疼痛更严重、更频繁、持续时间更长。

大量研究表明，高度焦虑也与高度疼痛相关。Bachiocco等人发现术前焦虑是PTPS强度、潜伏期和持续时间的显著预测因子。有研究同样表明，术前抑郁症的存在与术后疼痛的发展有关。

慢性疼痛发展的其他风险因素包括躯体化和灾难化，躯体化被定义为报告许多超出临床观察的身体症状的倾向，灾难化被定义为夸大疼痛的威胁值。此外，特别是对PTPS来说，有一些证据表明辅助放疗和化疗使患者更容易发生急性疼痛或加重发展中的慢性疼痛。

2.2遗传学

遗传因素和慢性疼痛之间的联系是复杂的，并且有充分的证据证明。似乎基因在对疼痛刺激的敏感性和耐受性以及情感层面的疼痛体验中起着一定的作用。尽管迄今为止在理解遗传联系方面取得了巨大的进步，但研究人员建议在解释与特定慢性疼痛状况相关的单核苷酸多态性研究结果时要谨慎。在一组出现慢性手术后疼痛的患者中，19个多态性被确定为与疼痛减轻相关，而23个多态性与疼痛增加相关。例如，携带脑源性中性粒细胞营养因子(BDNF)特定多态性的患者患慢性手术后疼痛的风险较低。这些类型的多态性是否与PTPS病具体相关尚不清楚。

全基因组关联研究(GWAS)表明，某些基因(人类白细胞抗原、COMT、OPRM1、肿瘤坏死因子α、TRPA1)的变异使患者易患慢性神经性疼痛，但研究未能证明一个单一的基因变异与开胸术后持续性疼痛有关，强调了多个变异的作用。在最近一项对2900多名外科病人的研究中，37%的病人出现了PTPS病，研究人员没有发现任何与PTPS病存在显著的遗传关联。因此，PTPS病的发病率似乎更多地取决于患者对手术压力的易感性，而不是单一的基因变异。反过来，易感性取决于临床、行为和遗传特征的组合。

2.3手术因素

尽管证据不足，但外科手术方法(电视胸腔镜手术vs前外侧切口)可能在PTPS病的发展中起作用。Landreneau等人进行了一项大规模的回顾性调查，报告称接受胸腔镜手术的患者与接受侧胸切口手术的患者相比，疼痛发生率较低(30 vs 44%) 。有趣的是，在这项研究中，两组之间的疼痛药物需求没有差异。疼痛发生率的差异仅在术后第一年有统计学意义。Wildgaard等人发现，与开胸手术相比，胸腔镜手术术后持续疼痛、神经损伤和疼痛相关功能障碍的发生率较低，这与另一项研究的证据相反，该研究显示3个月和6个月时慢性疼痛的发生率没有差异。然而，这只是一个小规模的研究。

在一项病例系列研究中，与传统的后外侧开胸术相比，前外侧开胸术后慢性疼痛的严重程度降低(平均视觉模拟评分[VAS]为6分(100分)和21分(100分)。然而，两项研究规模都很小(分别为24名和42名患者)，慢性术后疼痛不是主要结果参数。此外，关于外科技术的重要细节，如肋骨是否被切除或肋间神经是如何处理的，在大多数报告中都没有提到。有几种保存神经的技术被描述，包括在胸腔镜手术中收获肌瓣和使用较小的套管针，以及在闭合过程中进行骨内缝合。Koop等人在由同一名外科医生操作的患者(n = 491)中证明，在没有肌瓣的情况下小心地保留肋间神经(通过直接观察神经)可减少术后疼痛和6个月的PTPS效应[22]。其他调查人员如阿拉玛等人在一项随机对照试验(RCT)中显示，使用带肋间肌瓣的骨内缝线的患者在1个月时疼痛评分较低，但在6个月时疼痛评分或镇痛剂使用方面没有差异。这两项研究都表明，外科技术的进步可能在改善预后方面发挥作用，但仍缺乏有力的数据。许多外科医生现在支持电视胸腔镜手术作为单入口方法的新标准，尽管人们认为这种方法使手术变得困难。其他越来越受欢迎的技术是机器人辅助胸外科手术，它提供三维视觉和机器人手，使外科医生能够在复杂的情况下进行手术。除了精细的外科技术，其他重要因素也会影响疼痛，如胸膜和肺实质的炎症；在治疗PTPS病患者时，化疗和放疗引起的创伤应该考虑在内。

3 感知疼痛敏感度

伤害感受和疼痛感知的机制是复杂的，基于无数的生化和神经体液过程。这可能解释了个体对疼痛管理反应的不同程度。通过定量感觉测试(QST)和弥漫性伤害抑制控制(DNIC)进行术前疼痛敏感性预测受到了密切关注，并显示出喜忧参半的结果。在一项使用PTPS QST和无疼痛患者的视频辅助胸腔镜手术后的研究中，在手术侧观察到比对照组更高的感觉阈值(触觉检测)，提示肋间神经损伤。令人惊讶的是，即使在无痛患者中也观察到了这一发现，这表明除了神经损伤之外的因素也在起作用。在62名患者的队列中描述了扩散性伤害抑制控制(DNIC)的效用，即通过应用“测试伤害性刺激”在无疼痛状态下对个体进行术前测试。他们的发现表明，实验性疼痛评估可以确定哪些人有患开胸术后慢性疼痛的风险。然而，这些测试是劳动密集型的，不太耗时的客观测试，如神经病变的主要评估（LANSS），可用于术后预测慢性神经性疼痛。塞尔等人显示80%的患者在术后即刻出现神经性疼痛，其中22%的患者在3个月时呈阳性LANSS，表明LANSS或DN-4可用于术后即刻预测慢性神经性疼痛的发展。

4急性疼痛管理

急性疼痛的强度及其与PTPS发展的关系在过去十年中受到了广泛关注。这种关联表明，使用多模式方法进行有效的急性疼痛管理可以降低PTPS病的发病率。然而，关于这些干预措施有效性的证据仍然很薄弱。硬膜外镇痛一直是开胸手术患者镇痛的传统选择。Obata等人的随机对照试验发现，与术后硬膜外镇痛相比，术中加术后硬膜外镇痛效果显著(6个月时疼痛发生率从67%降至33%)。此外，当单独使用阿片类药物如瑞芬太尼而不使用硬膜外镇痛时，尽管是在一个小的队列中，但已经证明这些患者具有发展为慢性疼痛的更高易感性(相对风险(RR)2.7-4.2)，进一步证明神经阻滞在围手术期镇痛方案中具有重要地位。

传统上，阿片类药物一直是术后疼痛的主要治疗方式。然而，阿片类药物的使用与不良剂量相关的副作用有关，如呼吸抑制、镇静、术后恶心和呕吐(PONV)、尿潴留和肠梗阻，这些副作用限制了阿片类药物的使用。此外，虽然阿片类药物具有初期的镇痛作用，但耐受性的发展往往导致剂量的增加，并可能导致更多的不良事件和长期使用。最后，阿片类药物相关的副作用导致更高的住院费用和更高的再入院率。患者对接受各种类型的副作用有不同的偏好。他们可能愿意用减轻疼痛来换取不那么令人沮丧和/或不那么严重的副作用，但程度不同。这些信息可能有助于指导医生选择最符合患者特定需求和期望的止痛药，并提高整体依从性、治疗效果和患者满意度。

多模式非阿片类镇痛药已被广泛使用，并正在成为术后促进康复的主要内容。虽然传统的疼痛治疗方案包括非甾体抗炎药(NSAID)作为多模式策略的一部分，但最近的文献更多地关注具有抗神经病变作用的药物。加巴喷丁类药物和抗抑郁药(文拉法辛)等药物已被证明能有效减少术后疼痛，如果这些药物持续较长时间，慢性手术后疼痛的发生率可能会降低。然而，对于治疗的剂量和持续时间没有一致的意见，而单剂量是无效的，更高剂量的加巴喷丁能够导致镇静作用的增加并需要密切监测，特别是在老年人中。此外，值得一提的是，这些药物的预防性镇痛并没有改善这些患者长期随访中的PTPS发生率。然而，在TIVA组中，将开胸手术患者的麻醉技术改为丙泊酚和瑞芬太尼全静脉麻醉(TIVA)后，在3个月和6个月时降低了开胸手术后慢性疼痛的发生率，而急性疼痛没有改善。

随着超声的广泛应用，在接受开胸和乳房手术的患者中，椎旁阻滞(PVBs)的应用重新引起了人们的兴趣。与硬膜外麻醉相比，PVBs有几个优点，如减少交感神经阻滞的风险，单侧而非双侧阻滞，最小的血肿风险，以及在手术结束时植入导管的可行性。此外，在硬膜外麻醉失败的情况下，PVBs可作为术后单针注射。关于镇痛，证据表明疼痛缓解等同于常规胸段硬膜外镇痛。

肋间神经阻滞可以很容易地通过皮肤进行，或者由外科医生在关胸过程中在直视下进行。虽然放置输注导管并不是常规操作，但布比卡因脂质体已被用于提供更长时间的镇痛和更好的疼痛控制。相反，其他研究表明，接受肋间导管输注的患者报告咳嗽疼痛较高(这是肺部手术后清除分泌物的重要要求)，而硬膜外组的呼吸功能和疼痛评分明显改善。

单次注射阻滞是用于胸廓切开术的较新形式之一。其中一种技术是竖脊肌平面阻滞(ESP)，它可以是单次注射或放置导管的输注。ESP阻滞由于在全身麻醉或术后容易实施，并且可以在抗凝患者中实施，因而越来越受欢迎。在一项随机的非劣效性试验中，发现ESP阻滞与PVB的镇痛作用相似，尽管更多的皮肤被PVB麻醉。然而，现在断言ESP阻滞与胸段硬膜外阻滞或PVB阻滞一样有效还为时过早，因为很少有研究显示出真正的益处。也有报道称，ESP阻滞可能会导致局部麻醉剂不可预测的扩散。此外，一些人认为，这些针对靠近中线的胸神经的“椎旁阻滞”实际上可能是PVB的一种“变体”，通过将局部麻醉剂扩散到相同的解剖位置。

另一种选择是筋膜平面阻滞——胸肌Ⅰ和Ⅱ阻滞，包括阻滞胸肌神经和前锯肌平面阻滞。通过阻断肋间神经(PECS I)和长胸背神经(PECS II)的外侧分支，这些阻断可以提供镇痛作用，主要用于前胸壁手术和放置胸腔引流管。虽然文献显示了这些阻滞在浅胸壁手术和腋窝清扫乳房切除术中的一些益处，但是它们在传统后外侧切口的胸廓切开术中的作用尚不清楚，且大多无效。

4.1氯胺酮

长期的神经可塑性变化和手术部位持续的术后炎症在术后慢性疼痛发展中的作用是一个值得研究的领域。氯胺酮是一种较老的围手术期药物，已被证明对周围和中枢炎症具有广泛的细胞效应。它也有研究表明，它可以通过NMDA受体和抗炎作用减少术后伤口痛觉过敏和阿片类药物诱导的痛觉过敏。

de Kock等人的一篇综述认为，氯胺酮通过减少促炎细胞因子来调节局部炎症反应，而不影响抗炎介质的产生。如果在炎症发生前使用氯胺酮，即在切皮前使用氯胺酮，这种效果会更加明显。然而，这项研究着眼于腹部和心脏病例，而不是胸部。

为了支持这一观点，最近的一项荟萃分析得出结论，当在切皮前以0.15毫克/千克的剂量给予氯胺酮时，白细胞介素-6水平显著降低。虽然术后白细胞介素-6水平的增加已被证明会导致不良结果，但术后白细胞介素-6水平的降低与术后慢性疼痛的关系尚未得到很好的证实。Duale等人在早期的一项试验(2009年)中显示，注射1毫克/千克剂量的氯胺酮，然后以1毫克/千克/小时的速度输注24小时，并不能降低PTPS症的发病率。类似地，随机试验中的另外两名研究人员未能显示安慰剂和氯胺酮(静脉注射或硬膜外注射)在6个月内PTPS发生率方面的任何差异。对15项随机试验的系统文献综述未能显示其作为PTPS预防药物的益处，可能是因为氯胺酮给药的时间、剂量和持续时间的异质性。许多试验观察了用于各种外科手术的0.15-1.00毫克/千克氯胺酮的术前输注负荷剂量，对预防PTPS病没有明显益处[60，61]。Chaparro等人在他们的综述中得出结论，“氯胺酮的结果应谨慎看待”，因为报告疗效的研究存在异质性[62]。总的来说，鉴于其特性，氯胺酮有望在未来用于慢性手术后疼痛治疗。

5.心理干预

PTPS病患者所遭受的神经性疼痛是在一系列长期而复杂的神经炎症事件之后发生的。改变这一复杂的事件序列需要延长多模式治疗方法的持续时间，不仅包括药物治疗和区域镇痛，还包括心理干预。在手术前(即使是微创手术)出现焦虑的患者比例为50-70%。开胸手术患者焦虑的来源可能是对疼痛的恐惧、失控、不熟悉的环境等。这种术前焦虑会导致严重的术后焦虑，而这种焦虑反过来又会降低对疼痛控制反应的有效性。

Tomazsek等人在对儿科人群的一项研究中发现，在减少术后焦虑方面，个体化术前咨询比标准化讲义更有效。作者主张对接受胸外科手术的患者进行个性化干预，并建议在手术前表现出较高特质焦虑水平的患者应接受专门的教育计划。

卡罗尔等人的另一项研究是在成年人中进行的得出结论，术前焦虑与术后长期疼痛的高发生率相关。综上所述，文献显示，对术前焦虑率高的开胸手术患者实施个体化教育计划可能会减少PTPS的持续时间和强度。然而，在做出结论性的声明之前，还需要更强有力的研究。

6.开胸术后疼痛综合症(PTPS)的6 M管理

胸外科手术后的急性和慢性疼痛对许多患者来说都是一个严重的问题，尽管人们对更好地治疗急性疼痛和预防开胸手术后的慢性疼痛很感兴趣，但我们仍然没有一种有效的治疗方法。

良好的术前风险评估工具或行之有效的预防性治疗方案。有迹象表明，一些旨在减轻胸部手术后急性疼痛的疗法，如区域镇痛和多模式镇痛，可以阻止PTPS病的发展，但没有大型权威随机试验证明这一假设。很少有人认为，一旦持续疼痛发展，PTPS就会成为一种复杂的生物心理社会现象，通常很难治疗。从文献来看，急性疼痛的治疗与PTPS发病率的降低密切相关，如弗莱彻等人报告称，术后严重疼痛的时间增加10%，在12个月后发生慢性疼痛的时间增加30%。然而，需要更好的试验来确定哪种镇痛方式对开胸术后疼痛最有效，以及每种方式是否对PTPS发生率有附加影响。一些常用的围手术期药物，如非甾体抗炎药，加巴喷素，局部和局部麻醉药，氯胺酮和α -2激动剂，并没有最终证明可以防止慢性疼痛的发展。

在确切知晓PTPS行之有效的预防策略之前，必须依靠临床、常识和少量的现有数据判断。虽然没有强有力的证据表明保留神经或微创外科技术可以降低PTPS病的发病率，但追求这些选择似乎没有什么坏处。此外，很少有麻醉提供者或外科医生会认为硬膜外或椎旁镇痛至少对术后急性疼痛和预防手术并发症有用。这种共识，加上一些数据表明区域镇痛可以预防PTPS，使得提供区域镇痛成为合理的围手术期计划。手术后无法控制的急性疼痛对PTPS病的发展构成了最大的风险，这表明积极的围手术期多模式镇痛计划是大多数患者的理想策略。然而，这一策略必须与新数据进行权衡，新数据显示加巴喷丁类和阿片类药物联合使用比单独使用阿片类药物会导致更高的不良事件发生率。这些考虑，加上缺乏证据表明加巴喷丁类药物可降低PTPS病的发病率，应该让围手术期提供者有理由在实施多模式治疗方案时进行反思。

过去十年积累的证据充分表明，神经损伤后会发生一系列持久的神经炎症和神经信号变化，并导致慢性神经性疼痛。因此，研究者们认为，有效预防神经损伤后的慢性神经性疼痛需要在较长时间内提供多种药理和心理干预。这种混合干预措施尚未确定，但可能包括减少伤害感受器信号的区域性技术(如胸硬膜外)，减少神经炎症诱导敏感性的抗炎干预措施(如类固醇或NSAIDS)，以及加速炎症解决的药物(如DHA/EPA)。此外，心理因素和PTPS发展之间的密切联系表明，基于心理的干预将是这种多模式镇痛疗法的关键补充。这种复杂的干预措施一旦确定，可能需要围手术期服务，能够指导患者进行术前和术后药物和心理治疗，以预防PTPS。

7.结论

目前对开胸术后疼痛的理解仍然不足，因此在处理上继续面临一些挑战。一旦确诊，PTPS病极难治疗，因此识别PTPS病的高危患者并采用预防性治疗策略至关重要。不幸的是，评估风险的有效客观方法尚不存在，有效的预防性治疗策略也尚未得到证实。然而，众所周知的是，成功地处理急性开胸疼痛可以有效地预防PTPS，并且有一些有用的方法可以预测PTPS的风险。除了最大限度地减少手术创伤，急性疼痛的处理还应包括胸段硬膜外、药物和行为干预的多模式方法。当胸段硬膜外麻醉是禁忌时，其他区域麻醉模式如PVB应被视为有效疼痛管理策略的一部分。此外，除了术后立即进行神经性疼痛问卷调查外，还应使用DNIC和QST等术前检测技术来识别高危患者。这使得围手术期资源集中在最有可能发展为PTPS的患者。未来的研究应集中在ERAS协议的影响，包括早期动员、营养、早期排水和补充综合保健对PTPS发展的影响。

点评

胸外科术后疼痛是胸外科手术的常见并发症之一，并且有大量患者出现开胸手术后慢性疼痛综合征(PTPS)，这是困扰麻醉医生的重要问题。其发生可能与神经炎症和神经信号变化痛相关。但目前的研究对有效预防PTPS病的特定分子靶点或新型治疗组合知之甚少。该研究者简要讨论了急性疼痛管理、风险因素和预防PTPS的策略，认为术前焦虑，辅助放化疗患者更倾向于从急性疼痛发展为慢性疼痛，保留神经的术式和减小切口面积能改善患者的预后。多模式镇痛和B超引导下的椎旁阻滞、肋间阻滞和竖脊肌阻滞能够管理急性疼痛并降低PTPS病的发病率。鉴于以上，研究者认为，有效预防神经损伤后的慢性神经性疼痛需要在较长时间内提供多种药理和心理干预。包括减少伤害感受器信号的区域性技术(如胸硬膜外)，减少神经炎症诱导敏感性的抗炎干预措施(如类固醇或NSAIDS)，以及加速炎症解决的药物(如DHA/EPA)。同时，鉴于心理因素和PTPS发展之间的密切联系表明，心理干预是多模式镇痛疗法的关键补充。

（王宇，张卿卿编译吕欣校）

原始文献：

Ruchir Gupta,Thomas Van de Ven,Srinivas Pyati,Post-Thoracotomy Pain: Current Strategies for Prevention and Treatment.Drugs. 2020 Nov;80(16):1677-1684

参考文献：

1. Bayman EO, Brennan TJ. Incidence and severity of chronic pain at 3 and 6 months after thoracotomy: meta-analysis. J Pain. 2014;15(9):887–97.

2. Bayman EO, Parekh KR, Keech J, Selte A, Brennan TJ. A prospective study of chronic pain after thoracic surgery. Anesthesiology. 2017;126(5):938–51.

3. Wildgaard K, Ringsted TK, Hansen HJ, Petersen RH, Kehlet H. Persistent post-surgical pain after video-assisted thoracic surgery—an observational study. Acta Anaesthesiol Scand. 2016;60(5):650–8.