CD47/CD20双靶点融合蛋白或抗体药物研发策略

近日，石药集团宣布其附属公司津曼特生物开发的CD20/CD47双特异性融合蛋白JMT601注射液获批临床，用于治疗复发或难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。其公告表示这是全球首个进入临床阶段的具有协同靶向结合效应的双特异性SIRPα融合蛋白。

该融合蛋白是基于已批准的抗CD20抗体奥法木单抗并通过加入CD47结合片段SIRPα而合理设计的，其有效结合肿瘤细胞表面的CD20，以诱发抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)及补体依赖的细胞毒作用(CDC)，随后与肿瘤细胞上表达的CD47协同结合，干扰CD47/SIRPα的相互作用，增强抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。

实际上，这并不是CD20/CD47的第一次结合。2019年11月，全球首个CD47/CD20双抗IMM0306便进入临床阶段，该双抗是基于宜明昂科mAb-Trap技术平台研发的，采用CD47蛋白配体SIRPα的胞外区第一个结构域SD1（31-164）连接至CD20抗体（利妥昔单抗）的重链N端而组成。另外，洛启生物同样靶向CD20/CD47的双抗药物LQ007也正在积极研发中。以上三款同类靶向药物适应症均为难治或复发性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。

CD47：“不要吃我”信号

CD47是一种在细胞表面普遍表达的糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族。其结构包含3个部分，N末端胞外免疫球蛋白多变（IgV）结构域、高度疏水的5次跨膜片段和1个短的多变C末端胞内段。CD47能通过胞外段IgV结构域与其配体凝血栓蛋白 1（thrombospondin 1，TSP1）和信号调节蛋白α（signal regulatory protein alpha，SIRPα）相互作用，形成CD47-TSP1、CD47-SIRPα等通路，而这些信号通路在多种疾病如肿瘤、心血管疾病和自身免疫性疾病的发生和发展过程中起着重要的作用。

来源 labweb.cn；biodiscover.com

其中，CD47/SIRPα通路旨在调控巨噬细胞的吞噬作用。有研究发现，多种癌细胞为了保护自己，在表面布置了比正常细胞更多的CD47（过表达）；在胞外，CD47与巨噬细胞表面的SIRPα结合，释放"Don't eat me（不要吃我）"信号，巨噬细胞则不会吞噬肿瘤细胞。

因此，阻断CD47/SIRPα通路成为了近两年热门的癌症治疗策略，阻断作用主要有三点：（1）通过去除“不要吃我”信号，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用（2）靶向CD47增加了巨噬细胞的抗原呈现，增强了T细胞的活化，促进了适应性免疫系统反应（3）CD47抗体与肿瘤细胞结合通过活性Fc域介导ADCC(抗体依赖细胞介导的细胞毒作用)/CDC(补体依赖的细胞毒性作用)。

CD20：B细胞淋巴瘤的理想靶点

CD20是一种人B淋巴细胞限制性分化抗原，由MS4A1基因编码，在人体B细胞的发育分化周期中，CD20的抗原表面丰度逐渐增加，但在B细胞发育的最初和最后阶段CD20不表达。

CD20抗原主要存在于前B和成熟B淋巴细胞上，表达于大部分B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞上，但不表达于干细胞、原B细胞、正常浆细胞或者其他正常组织，是作为治疗B细胞淋巴瘤和白血病的典型靶点之一。

截至目前，以CD20为靶点的单抗药物已经发展到第三代，第一代以人鼠嵌合单抗——利妥昔单抗为代表；第二代以人源化单抗——奥法木单抗为代表；第三代以单抗Fc段被修饰的阿妥珠单抗为代表。在以上药物上市后，国内外不少药企便展开了关于CD20生物类似药的研发。

CD20/CD47研发策略

基于以上CD47/SIRPα通路及CD20抗原的了解，可以想象CD20/CD47药物的研发策略。从功能上而言，此类靶向药物能够阻断CD47/SIRPα的“不要吃我”信号，调动巨噬细胞的吞噬能力，同时能够靶向CD20肿瘤细胞，并通过Fc区域介导NK细胞的ADCC和巨噬细胞的ADCP功能。从而协同CD20发挥更好的靶细胞杀伤效应。

小结

近几年，CD47作为一种“不要吃我”信号蛋白已成为国内外药物研究的热点，而CD20也早已是老而弥新的热门靶点，将这两种靶向途径结合研发新药，起到更好的抗肿瘤作用并不是没有可能。