精准医疗，RET靶向治疗新突破！
RET基因是什么？
RET基因最早于1985年由Takahashi等在转化培养的小鼠NIH3T3细胞中发现；位于人类10号染色体长臂上（10q 11.2），是一种原癌基因，其编码的蛋白是一种酪氨酸激酶受体，由胞外区、跨膜区以及胞内区三部分构成；
RET蛋白是胶质细胞神经营养因子（GDNF）家族的受体，与其他酪氨酸激酶不同的是，RET的激活除了需要配体GDNF外，还需要GDNF家族受体α-共受体（GFRα 1/2/3/4）；
RET的配体通常为同源二聚体，与2个共受体结合形成配体-共受体复合体，然后与2个RET结合形成配体-共受体-RET复合物，从而RET被活化。
RET在肿瘤中发生变异的比率约1.8%，变异的主要类型包括融合、突变和扩增，RET的致癌性活化主要有2种机制：融合和突变。
RET变异导致肿瘤发生的机制：
RET融合和突变均可使激酶活化，构成导致肿瘤发生的RET信号。
RET融合NSCLC患者的临床特征
我国融RET融合肺癌的发病现状
2015年国家癌症中心发布的数据显示，我国每年新发肺癌患者78.7万例，肺癌中RET融合发生率约1.4%，据此估算中国每年新发RET阳性肺癌患者约1.1万。
RET融合NSCLC患者临床确诊时：5.4%-14%处于早期（I/II期），绝大多数处于晚期（III/IV期）。
RET融合NSCLC患者预后欠佳，有研究显示早期RET融合NSCLC患者在手术切除后，中位复发时间仅20.9个月，复发时间短于EGFR和ALK驱动突变。
一项针对携带RET融合NSCLC人群（共计129例患者，大多数患者的TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期（n=110，85.3%））、中国最大的多中心回顾性研究显示晚期RET融合NSCLC患者临床预后差，中位OS 20.3个月，中位PFS不足4个月。
晚期或转移性RET融合NSCLC的治疗
NO.01
化疗
2017年全球、多中心注册研究入组165例RET重排NSCLC患者，其中108例为接受化疗患者（未接受RET靶向药物治疗）结果显示：所有化疗总ORR 52%，中位PFS 6.6个月，含铂双药的中位PFS 7.8个月；
2020年韩国真实世界回顾性分析：培美曲塞为基础的化疗，ORR 63%，PFS 9个月；
2020年中国多中心回顾性研究：一线化疗中位PFS 5.2~9.2个月；二线化疗中位PFS 2.8~4.9个月。
NO.02
免疫治疗
目前尚无免疫检查点抑制剂(ICI)专门在RET融合NSCLC的研究结果发布，只能从一些回顾性分析、亚组数据分析中，一项免疫检查点抑制剂在RET融合NSCLC中的疗效，真实世界回顾性研究（从21个中心入组107例晚期NSCLC患者，其中9例RET融合、44例BRAF突变、23例HER2突变、30例MET突变，所有患者均接受过免疫检查点抑制剂治疗）结果显示：免疫检查点抑制剂治疗RET融合NSCLC ORR 37.5%，中位PFS 7.6月。
另外一项回顾性研究，纳入10个国家24个中心551例接受免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗的具有至少一个致癌性驱动突变的晚期NSCLC患者，其中RET融合患者16例，评估患者临床病理学特征及治疗终点（缓解率、PFS、OS），结果示ORR 6.3%，中位PFS仅2.1月。
NO.03
靶向治疗
▶多靶点激酶抑制剂(MKIs)治疗
2016年开始有MKIs治疗RET的研究结果发布,MKIs可有效抑制非RET靶点，如VEGFR1-3、KIT、BRAF和FGFR1，使患者“脱靶效应” 风险增加，同时由于MKIs非选择性而产生的药物相关毒性，也极大地限制了MKIs在RET改变肿瘤中的疗效。
多酶抑制剂剂量降低/中止治疗率较高且疗效有限
▶单靶点激酶抑制剂治疗
BLU-667(Pralsetinib)
ARROW 研究：Pralsetinib的1/2期临床研究设计
该研究入组RET融合阳性非小细胞肺癌132例，肿瘤缓解可评估人群116例。
患者基线临床特征
疗效评估
可评估总体人群：ORR 65%；既往含铂药物治疗人群：ORR 61%；初治人群：ORR 73%
Pralsetinib治疗RET+NSCLC的CR率高达10%，远高于NSCLC化疗和其他靶点靶向治疗CR率
Pralsetinib颅内肿瘤抑制活性（ CNS ）：ORR：56%，CR高达33%
●在9例基线具有可测量CNS转移患者中，颅内总缓解率为56%
●3 例患者 (33%) 颅内完全缓解
LOXO-292（Selpercatinib）
LIBRETTO-001研究1
基线特征
LOXO-292治疗RET阳性NSCLC疗效：经治患者：0RR 64%，CR 2%；初治人群：ORR 85%，CR 0%
LOXO-292治疗RET阳性NSCLC疗效：经治患者：DOR 17.5月 PFS 16.5月；初治患者：中位DOR和PFS均未达到。
亚组分析显示：LOXO-292对CCDC6亚型疗效较好，对KIF5B亚型疗效欠佳。
LOXO-292安全性：总体安全性可控，仅2%的患者因TRAE停药。
不难看出，RET靶向治疗即将进入一个新的时代，人们对驱动基因的探索及临床转化在又一个靶点上取得了进步，现在我们看到的BLU-667和Loxo-292相较于之前的治疗手段有了明显的提高，使RET基因的靶向治疗有望成为继EGFR和ALK之后，即将开启的治疗新篇章。
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