iPS之父山中伸弥最新论文,将癌细胞重编程为癌症干细胞,为防止癌症复发开发新思路

2021
03/31

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生物世界
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撰文 | 王聪
编辑 | nagashi
排版 | 水成文

如今,癌症已经成为全世界范围内的重要死亡因素,据WHO最新数据,2020年全球估计有1000万人死于癌症,尽管癌症治疗方法有所进步,但所有晚期癌症患者的5年生存率仍然很低,美国也仅为为5%至26%。

癌组织由异质性群体组成,其中包含一些癌症干细胞 (CSC) 和大多数分化的非癌症干细胞。癌症干细胞具有自我更新潜力,它们通常表现出休眠并抵抗放疗和化疗等癌症治疗,导致癌症复发。因此,癌症干细胞应该作为癌症治疗中优先被考虑的靶标。

尽管靶向癌症干细胞对于癌症治疗如此重要,但是识别这些癌症干细胞却很难,因为它们仅极少量存在于癌组织中,例如,有研究表明,黑素瘤中癌症干细胞占比小于百万分之一。因此,目前还无法在单个癌症患者身上鉴定癌症干细胞,这大大阻碍了针对癌症干细胞的靶向治疗。

2006年, 山中伸弥 等人把4个转录因子 (Oct4、Sox2、Klf4、cMyc) 通过逆转录病毒载体转入小鼠的成纤维细胞,使其变成多功能干细胞,这一发现意味着未成熟的细胞能够发展成所有类型的细胞,也由此创立了人工诱导多能干细胞 (iPSC) ,山中伸弥也因此荣获2012年 诺贝尔生理学或医学奖

2021年3月29日, 山中伸弥 等人在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 期刊发表了题为: Rapid reprogramming of tumour cells into cancer stem cells on double-network hydrogels 的研究论文。

该研究表明,通过双网络水凝胶过表达干性基因Sox2Oct3/4Nanog 可以迅速地将已分化的癌细胞重编程为癌症干细胞。

该研究使用双网络水凝胶来证明癌细胞重编程为癌症干细胞的分子机制, 这将有助于发现癌症干细胞生物标志物、早期筛查、鉴定可特异性根除癌症干细胞的药物,从而改善癌症患者的预后。


双网络水凝胶 (Double-network hydrogels) 是由两种不同性质的聚合物形成的互穿网络,第一层为紧密交联的刚而脆聚电解质网络,第二层为松散交联的软而韧中性网络,双网络水凝胶具有极高的机械强度和韧性。

研究团队使用六种人类癌细胞系中任何一种的细胞,或胶质母细胞瘤患者切除的脑癌细胞,通过接种水凝胶过表达干性基因Sox2Oct3/4Nanog,24小时候这些细胞就形成球状。


与在单网络凝胶上培养的脑癌细胞相比,在双网络水凝胶上培养并颅内注射到免疫缺陷小鼠中的人脑癌细胞具有更高的致瘤性。

这项研究还显示,双网络凝胶可诱导酪氨酸激酶的磷酸化,而凝胶诱导的原发性脑癌细胞的癌症干细胞可以通过血小板来源的生长因子受体的抑制剂来消除。并且钙通道受体和骨桥蛋白是调节脑癌细胞中凝胶介导的干性诱导所必需的。

总的来说,该研究发现双网络水凝胶诱导已分化的癌细胞重编程为癌症干细胞,这种现象可以称为水凝胶激活的重编程。在此过程中,双网络水凝胶可与包括整联蛋白在内的细胞表面蛋白相互作用,并产生酪氨酸激酶的时空差异激活,从而诱导与细胞干性相关的蛋白 (如SHH29和GLI1) 的表达。

水凝胶激活重编程现象的分子机制

更重要的是,该研究使用双网络水凝胶来证明癌细胞重编程为癌症干细胞的分子机制,这将有助于鉴定可特异性根除癌症干细胞的药物,从而改善癌症患者的预后

双网络水凝胶诱导癌症干细胞可能有助于以下三项临床应用:

1、鉴定新的癌症干细胞标记物,从而能够针对不同癌症筛选治疗药物;

2、使用双网络水凝胶和来自患者的活检标本进行癌症干细胞的早期诊断,然后可以通过分子靶向疗法对患者进行治疗;

3、可用于高通量的试剂筛选,尤其是用于消灭CSC癌症干细胞的试剂。

论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41551-021-00692-2


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关键词:
水凝胶,诱导,蛋白

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