MRD酝酿晚期肺癌治疗新变革

转自：中国医学论坛报  

3月6日，在中国抗癌协会肺癌专业委员会和广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主办的“第18届中国肺癌高峰论坛”上，广东省人民医院终身主任吴一龙教授提出，针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）系统治疗后获得完全缓解（CR）的患者，建议检测肺癌微小残留病灶（MRD），有助于判断预后和制定进一步的治疗策略。

MRD的概念最初源于血液肿瘤治疗，被引入实体瘤之后，也主要用于早期接受根治性手术患者的复发预防。对于不可手术切除或已经出现远端转移的晚期肿瘤患者，MRD的临床意义和使用价值可谓微乎其微。但近年来随着多个免疫治疗长期随访临床研究结果的公布，晚期肺癌患者已经可以实现五年长生存。

2020年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，以及2021年1月召开的2020年世界肺癌大会（WCLC），分别公布了程序性死亡受体-1（PD-1）免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称K药）单药或联合化疗治疗晚期NSCLC多个III期临床研究的长期总生存（OS）随访研究结果，结果令人振奋。

• KEYNOTE-024研究中位随访59.9（55.1-68.4）个月的OS数据显示，K药单药对于程序性死亡受体-配体1（PD-L1）高表达的患者，3年客观缓解率（ORR）高达82%。K药单药一线治疗能让近三分之一（31.9%）PD-L1高表达（TPS≥50%）的晚期NSCLC患者活过5年(对照化疗组16.3%）；

• KEYNOTE-042研究中位随访46.9（35.8-62.1）个月的OS数据结果则显示，K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）患者3年的OS率为25%，比对照化疗组（17%）高出8%；

• KEYNOTE-189研究中位随访46.3（41.8-54.1）个月的OS数据结果，显示K药联合化疗一线治疗组的3年OS率为31.3%，显著高于对照安慰剂联合化疗组的17.4%；亚组分析中，在PD-L1高表达的患者中K药联合化疗的3年OS可达43.7%。KEYNOTE-010研究中位随访67.4（60.0-77.9）个月的OS数据表明，K药二线治疗PD-L1 TPS≥50%和TPS≥1%的晚期NSCLC患者的5年生存率分别为25.0%（对照化疗组8.2%）和15.6%（对照化疗组6.5%）。

MRD能否让免疫治疗更精准？能否进一步指导晚期肺癌治疗，从而让更多晚期患者获得长期生存？在“第18届中国肺癌高峰论坛”召开期间，MRD为晚期肺癌治疗带来了一场全新层面的思考。北京大学人民医院胸外科主任医师杨帆教授、华中科技附属同济医院肿瘤科褚倩教授和复旦大学附属中山医院呼吸科胡洁教授，就MRD的检测和监测对于进一步提升肺癌，尤其是晚期肺癌长期生存率的意义做了深入和广泛的探讨。

  如何定义MRD？

杨帆教授：目前抗肿瘤治疗的疗效大多是通过影像学来进行评判。在某些情况下，手术完全切除以后虽然影像学上“看不到肿瘤”，但并不意味着没有“残余肿瘤”。因此，从某种意义上来说目前的治疗方法都相对“盲目”，疗效也无法得到精准评估，而MRD可以改变这种“盲目”。

MRD实际上是通过一种检测的手段去寻找、评价或衡量身体中所谓的微小残余肿瘤病灶，并通过动态的监测来辅助临床治疗决策。现在检测或监测MRD最有希望的手段是通过循环肿瘤DNA（ctDNA）来进行评价，ctDNA检测阳性代表肿瘤细胞的存在。虽然看上去这只是另外一种检测肿瘤的方法，但实际上它将为肿瘤治疗理念和治疗方式带来一场革命。

褚倩教授：MRD的概念起源于血液系统肿瘤，其实MRD既存在于血液系统肿瘤，也存在于实体瘤，例如肺癌。ctDNA并不等于MRD，只能说MRD作为体内微小残留病灶，需要有效的检测方法来监测，而ctDNA可能是目前最好的监测工具之一。

胡洁教授：在实体瘤中，几年前针对接受根治性手术或者放化疗之后患者，引入了MRD的概念。但是在晚期肿瘤患者中，这个概念的临床意义并不是很大，因为晚期不可切除或转移性肿瘤的治疗目标并非把肿瘤细胞斩尽杀绝，从而为患者带来治愈，而是延长生存并提高生存质量。

MRD对于指导临床实践有何意义？

杨帆教授：早中期NSCLC的五年生存率在36%～68%之间。虽然优于晚期NSCLC的五年生存率，但是显然也是不尽如人意的，这也成为一个困扰胸外科医生已久的问题。

理论上，那些接受根治性手术，或者接受根治性治疗但仍不能治愈的患者，大部分是因为存在潜在的转移或者根治术后存在MRD。因此，现在治疗的发展趋势是找出那些有MRD的患者、可能没有被“治愈”的患者，这样可以有的放矢，从而针对性地给他们一个更强的后续辅助治疗或者附加治疗，从而使更多患者获得“治愈”的机会。因此基于MRD检测和监测的治疗会使早期肺癌手术治疗更加精准，这也是未来的发展方向之一。

褚倩教授：既往MRD的临床意义主要在早期和中期肺癌，但是随着免疫治疗时代的到来，晚期肺癌患者实现了长期生存，因此对于晚期肺癌的治疗也需要关注MRD。

MRD对于两个层面人群的治疗具有临床指导意义。第一个层面是获得CR的患者。这批患者的影像学检查结果显示已没有病灶，但是否真的没有呢？MRD检测可以回答这个问题，从而降低这部分患者的复发率，从而让KEYNOTE-024/042/189/010研究中那些获得早期CR和部分缓解（PR）的患者更有可能完成两年K药治疗并获得长期生存。

第二个层面的指导意义是针对占比达到90%没有获得CR的患者，虽然可通过影像学评估来测量病灶，但我们也需要关注血液循环里面存在的很微量的肿瘤组织。因为对于晚期患者，尽管我们有了免疫治疗，有了靶向治疗，但若要合理地优化治疗方案，我们就要让患者的MRD降到最低，这也是我们未来要持之以恒努力的方向。

胡洁教授：针对晚期患者治疗，引入MRD可以帮助医生更精准地判断治疗方案的合理性。比如对于接受K药治疗获得CR，而且MRD检测也是阴性的晚期肺癌患者，我们是否更有信心终止治疗？这样也可以降低患者以及整个社会的经济负担。因此，在免疫治疗时代，在晚期肺癌治疗中引入MRD是有绝对重要意义的。

PD-1单抗治疗仅为部分患者带来长生存。MRD是否可让免疫治疗更高效？

褚倩教授：现在已经有很多研究告诉我们哪些患者能够从免疫治疗中获益，相信来自于MRD的数据也会给我们带来更多的证据。但是MRD的意义并不仅限于发现治疗有效的人群。

KEYNOTE系列研究的多个长期OS随访结果告诉我们，K药治疗可以让晚期NSCLC患者的五年生存率得到显著提升。对于这批长生存的晚期肺癌患者除了可以通过影像学检查来监测病灶，也可以通过监测血液循环中的MRD来早期发现复发迹象，并指导后续治疗。

未来，对于那些通过K药治疗获得CR以及长生存的晚期肺癌患者，我们可能可以通过监测MRD来看到表观遗传学（例如甲基化）的改变，以判断这个患者是否将进入快速进展期，从而可以提前采取手段来早期干预，预防疾病进展，并进一步提升这批肺癌患者的长期生存率。

MRD这个概念为晚期肺癌治疗目标带来哪些新的思考？

胡洁教授：首先，针对晚期肺癌治疗，讨论MRD其实是在讨论整个治疗理念以及治疗目标的改变，比如什么指标可以定义治愈？是持久的影像学CR，还是MRD阴性？带瘤长生存意指五年、十年无瘤生存率，还是指没有任何肿瘤残余病灶？

“彻底治愈”和“带瘤生存”可能从患者存活角度来看没有区别，都达到了治疗目标，但是对于患者来说就完全不一样了，因为无瘤生存是相对的“健康状态”，而带瘤生存则始终还是一个“患者”。对于晚期患者，现在的治疗目标究竟应该是什么？这是我看到MRD理念以后给我带来的触动。

第二，当谈及MRD时，我们关注的是肿瘤细胞。但在免疫治疗时代，我们的治疗理想是希望能够活化人体免疫系统，激发免疫活性细胞去杀灭已经存在的肿瘤细胞。但我们更重要的一个目标是希望这样一种有活性的免疫细胞能够有长期“记忆”，并能够不断增殖，去恢复体内原有的正常免疫监视功能和免疫清除功能。

以此为前提，对于晚期患者治疗的要求，或者说医生的职责，是杀灭肿瘤细胞还是重建并维持一个正常的免疫监视和免疫清除功能，还是两者都要兼顾。这又是一个治疗理念上的改变。所以，MRD让我们重新思考肿瘤治疗怎样才是最好、最合适。

    结语    

随着免疫治疗的普及，更多晚期肺癌患者可以获得PD-1单抗治疗。但是，是否每个患者都能从免疫治疗中得到长生存，这已经成为摆在医生面前的一个实际问题。

KEYNOTE系列研究的长期OS随访数据让我们看到了K药治疗可以为部分患者，比如PD-L1高表达患者带来长生存，而且早期获得CR和PR的患者获益更大，更有可能活得久。

对于PD-1单抗临床实践，普及并不代表普适。长生存已成为晚期肺癌免疫治疗核心目标，精准是永恒的主题，而MRD带来的“烧脑”所代表的可能正是一场精准免疫治疗新革命的开始。