术后急性疼痛的预测:一项多变量分析

2021
03/30

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古麻今醉
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目的:确定可影响术后疼痛的围手术期实践模式。

背景:尽管围手术期医学取得了重大进步,但仍有相当一部分患者在手术后会出现严重的疼痛。术后疼痛与严重的不良反应相关,这对患者和社会都造成沉重的负担。

方法:本文分析利用了一个独特的观察数据库,提供了前所未有的详细的药理学数据。这些数据是由PAIN OUT收集的,这是一个由欧洲委员会建立的旨在改善术后疼痛结果的跨国注册项目,采用多变量推导方法和验证模型预测1008例脊柱手术患者术后第1天疼痛(POD1)。

结果:预测和验证模型具有高度显著性(P=8.9E-15)并且确定可修改的实践模式。重要的是,POD1的预测可以减少围手术期间使用的非阿片类镇痛药物的用量。至少需要2种不同的非阿片类镇痛药物(环氧合酶抑制剂,对乙酰氨基酚,奈福泮或美他唑)来缓解疼痛(>30%)。然而,只有四分之一的患者在手术过程中接受了至少两种非镇痛药物。此外,极短效阿片类药物的使用预示着POD1疼痛增加,提示这些患者的围手术期管理有改进的空间。尽管该模型非常显著,但它只占观测方差相对较小的一部分。

结论:该分析提供了对当前实践模式的详细观察,并揭示了可以在今后临床实践中实现的改进。本文研究结果还表明,除了目前研究的参数外,其他参数与术后疼痛相关,包括生物学和心理学变量。

关键词:镇痛,弹性网,多模式,非阿片镇痛,阿片镇痛,疼痛预测,围手术期,瑞芬太尼,脊柱手术

术后疼痛与昂贵的个人和社会成本相关,有1 至 2 / 3的患者在术后会出现中度至重度疼痛,这与谵妄、心肺并发症等不良后果相关,包括术后疼痛持续的发展。阿片类药物的使用和滥用模式以及术后疼痛的治疗也会带来很高的社会成本。

最近的实践指南强调,有效和安全的术后疼痛管理是很有优势的。确定有严重术后疼痛风险的患者和设计减轻这种风险的实践模式的策略是非常必要的。一种方法是利用大规模和详细的观察性研究,包括术后疼痛结果。在此背景下,多项研究报道了术后疼痛的相关因素。然而,固有的局限性是不确定的,包括预测能力,稳健性和有效性。许多相关因素在某些情况下,不同的研究中变化很大,结果不一致。

本研究的目的是使用多变量方法来推断一个预测急性术后疼痛的模型。用于这一分析的数据库是由PAIN OUT,一个多中心和多国注册项目建立的,为医疗保健者提供反馈并改善术后疼痛结果的欧盟委员会。这个数据库的一个独特和吸引人的特点是非常详细的与围手术期相关的药理学信息,以及人口统计学和临床数据相结合。我们特地选择了脊柱手术的数据,因为脊柱手术是一种主要且经常进行的手术,伴有显著的术后疼痛和并发症。

研究方法

数据来源

用于此分析的数据由PAIN OUT提供。PAIN OUT是一个由欧洲建立的多国质量改进和注册项目,该委员会以高度标准化的方式收集人口统计、临床和结果数据,以向医疗保健者提供反馈并改善术后疼痛结果。PAIN OUT是一项始于2009年的非介入性观察队列研究,其目标是到2030年底最终招募20万参与者。它在ClinicalTrials.gov (NCT02083835)注册。在参与机构接受外科手术的患者有资格在术后第1天登记研究(POD1),如果他们已达到符合的年龄(≥18岁),则至少在入院后6小时由当地机构审查委员会提供确定的口头或书面知情同意(IRBs)。有认知障碍的患者(缺乏提供知情同意的能力)和无法沟通的患者(如语言障碍或聋人)不符合条件。围手术期护理是根据机构指南和实践标准提供的,该研究由参与机构各自的本地IRBs批准。

PAIN OUT的合作者通过德尔菲法(Delphi process),通过考虑患者的整体负担,在数据库项目上达成共识,并通过平衡临床医生和科学家的特殊利益。数据收集集中在POD1上,它允许对所有类型的手术(包括小手术)进行数据采集,但仅限于POD1。创建了两个数据输入表单来收集人口统计学和临床信息,并获取患者报告的结果(在线补充,http://links.lww.com/SLA/B665)。

从病历中提取人口统计学和临床数据。人口统计学数据包括:(1)性别,(2)年龄,(3)体重和身高,(4)国籍,(5)出生国,(6)问卷的语言。临床资料包括:(1)病史,(2)入院前阿片类药物使用情况(类型和日剂量),(3)镇痛药(阿片类药物和非阿片类药物)和术前给予的镇静剂(类型,剂量,给药途径),(4) ICD-9外科程序规范,(5)手术时间,(6)麻醉方式(全麻和/或局部),(7)术中给予阿片类药物、非阿片类药物和辅助镇痛药(包括可乐定和局麻药),(8)局部麻醉药浸润伤口,(9)术后护理单元给予阿片类药物、非阿片类药物和辅助镇痛药(包括可乐定和局麻药),(10)在术后护理单元使用区域麻醉技术,(11)入院后使用阿片类药物、非阿片类药物和辅助镇痛药(包括可乐定和局麻药),(12)入院后使用区域麻醉技术。

通过POD1收集患者报告的结果,至少在手术后6小时和清醒时,验证结果以国际疼痛结果问卷(IPOQ)为依据。IPOQ提供的参加机构使用的所有文字,采用标准翻译程序,以确保各文字版本之间的一致性。调查问卷涵盖了(1)疼痛严重程度(严重疼痛,疼痛,手术后疼痛的时间百分比,(2)疼痛干扰(体力活动,呼吸,睡觉,心情),(3)手术后不良事件(恶心、嗜睡、头晕、骚痒),(4)疼痛治疗项目(减压手术以来,要求更多的治疗,了解治疗方案, 关于疼痛治疗参与决策的能力),(5)疼痛治疗满意度,(6)使用非医学的方法来缓解疼痛,(7)术前慢性疼痛(3个月>)的存在和严重程度。大多数患者的结果用11分的数字量表进行量化,而在某些情况下使用二分法的是/否量表和百分比量表。IPOQ和标准操作程序在其他地方有详细说明。

脊柱外科数据收集

在2011年2月至2014年3月期间行全身麻醉下脊柱手术的1104名患者的数据。从1008个队列中随机选取504个患者,用于推断POD1疼痛的预测模型。主要结果是“POD1上的最大疼痛”,它与其他疼痛指标有很强的相关性,包括“最小疼痛”,"在剧烈疼痛中度过的时间"和"在床上活动的疼痛干扰"。这些相关性表明这些变量衡量的是一个共同的结构。最终数据收集包含30个变量(表1)。由PAIN OUT收集,但未纳入最终多变量分析的数据为(1)患者报告的结果依赖于主要结果“POD1最大疼痛”(如疼痛干扰的测量),(2)不适合回归分析的名义数据(如制度和国家),(3)采用两种不同的方式收集相同的数据类型,填充的数据字段较少(例如,对同一种药物填写“是/否”和“剂量”字段),和(4)发生率小于5%的共病资料。使用标准换算表将阿片类药物(瑞芬太尼除外)转化为等量吗啡。

模型推导和验证

采用弹性网(EN)算法进行分析。EN方法非常适合于分析相互依赖的数据,因为惩罚条件有利于推导包含相互关联,但非冗余参数的稀疏模型。该模型是在随机选择的亚队列中推导的504例患者,然后在其余504例患者的亚队列中使用固定模型参数进行验证。EN算法在R包“Glmnet: Lasso和elastic-net正则化广义线性模型”中实现,该包可在https:// cran.r-project.org/package=glmnet公开获得。先前已经发表了对这种计算方法的详细描述。

模型参数的坚固性

采用100次迭代的bootstrapping过程来测试所推导模型参数的坚固性。每次迭代随机选择504名患者的子集进行模型推导。一个给定模型参数的坚固性被量化为在预测模型中包含该参数的迭代的百分比。在所有迭代中,98%的参数被认为是坚固的。

相关网络

所有数据对之间进行Spearman相关分析。相关网络的图形表示显示了数据对之间显著相关的边缘(P <5.0E-02;邦弗朗尼调整)。使用t-SNE算法计算图形布局,并使用ggplot2在R中可视化。

缺失值

EN算法要求所有数据字段中都有数值。如前所述,使用R使用非参数的MissForest算法来推断缺失数据。

测量的潜在混杂效应模型中未包含的参数

每个模型参数将研究队列分为两组,检查未纳入模型的测量参数是否在两组之间平均分布。测量参数的不平等分布指向对测量结果(POD1上的疼痛)的潜在混杂影响。对于二分类参数,分类器定义子组(例如,男性和女性为模型参数“sex”)。对于连续参数(如手术时间),各组按中位数进行分组。考虑到大样本量和中心极限定理的适用性,采用双尾t检验检验被测变量在两组间是否均匀分布。邦弗朗尼调整后的P值小于5.0E-02被认为是显著的。

结果

病人特性

共1104例患者的资,在这些患者中,有45例因除全身麻醉外还接受了局部麻醉而被排除。另外51例患者因为主要结果“POD1最大疼痛”缺失而被排除。最终的队列包括1008例患者,其特征列于表1,被研究的男性和女性人数几乎相等。

手术治疗

手术分为4大类,包括(1)椎管减压术(无减压椎体数量编码信息),(2)椎间盘手术,(3)脊柱融合(仅15.1%的病例可获得节段数量的编码信息),以及(4)其他手术。关于手术过程、手术时间和术后疼痛的更详细信息见表2。

药理变量

表1提供了概述,补充表2和表3提供了同一药物类别的两种或两种以上药物联合使用的剂量和频率的详细信息。

长期阿片类药物使用

大约四分之一的患者在手术前接受了慢性阿片类药物治疗。每日中位剂量为30mg口服吗啡等量物。最常用的阿片类药物是羟考酮(40%)、曲马多(31%)、利替丁(11%)、氢吗啡酮(6%)和芬太尼(5%)。

术前用药法

不同部位的患者接受阿片类、非阿片类镇痛药和/或镇静剂。约10%的患者接受阿片类药物治疗,主要是口服途径(83.0%)和缓释制剂(74.2%)。最常用的是羟考酮(38.3%)、曲马多(16.5%)、芬太尼(13.9%)和利替丁(10.4%),大约三分之一的患者接受了非阿片类镇痛药。大多数(85.4%)患者接受单一药物类别,最常见的是对乙酰氨基酚(70.1%),其次是非甾体类抗炎药(NSAIDS, 21.8%),美他唑(11.7%)和加班诺(11.0%)。大约2/3的患者接受了镇静剂,其中大多数患者(94.6%)使用咪达唑仑,口服 (85.2%)或静脉注射(14.8%)。

术中阿片类药物使用

20.7%的患者只使用一种阿片类药物,58.2%的患者使用2种阿片类药物,19.0%的患者使用3种不同的阿片类药物。如果只使用一种阿片类药物,最常用的是舒芬太尼(48.6%)、芬太尼(30.8%)和吗啡(9.1%)。

术中非阿片类镇痛药

对乙酰氨基酚,环氧酶抑制剂(非甾体抗炎药),奈福泮和美他唑可以单独或联合静脉注射使用。单剂使用占51.7%,2剂使用占20.4%,3剂使用占3.1%。最常单独使用的是美他唑(65.1%)、对乙酰氨基酚(21.5%)和非甾体抗炎药(13.2%)。

术中麻醉

没有收集挥发性和/或静脉麻醉药物的类型和剂量的信息。

术中伤口有局部浸润麻醉

所有的渗透都使用了一次性管理技术。没有收集关于局麻药的类型和数量的信息。所有手术类型的术中伤口浸润率相似(脊柱融合术9.3%,椎间盘手术14%,椎管减压23%)。

术后恢复室使用阿片类药物

大约60%的患者接受了阿片类药物治疗。90.2%的患者使用单一阿片类药物,8.9%的患者使用2种不同的阿片类药物。如果只给一种阿片类药物,最常用的是吗啡(86.8%)。

术后恢复室非阿片类镇痛药的使用

大约一半的患者接受了非阿片类镇痛药(51.1%)。32.9%的患者使用单一非阿片类镇痛药,15.8%的患者使用2种,2.4%的患者使用3种不同的非阿片类镇痛药。如果只使用一种非阿片类镇痛药,则最常用的是扑热息痛(72.2%)、美他唑(21.2%)或非甾体抗炎药(5.7%)。

预测POD1疼痛的模型

纳入分析的患者相关因素和药理学因素形成了一个相关网络,突出了它们的相互依赖性(图1)。在训练队列中导出的模型非常显著(P < 1.0E-17),包括8个参数。该模型在未用于模型推导的队列中得到验证(P¼8.9E-15)(图2)。8个模型参数的EN系数见补充表4 。术前慢性疼痛、手术时间、术中瑞芬太尼使用、术中氯胺酮使用、恢复室阿片类药物用量是预测POD1疼痛增加的模型参数;男性、术中使用非阿片类镇痛药和术中使用挥发性麻醉药是预测POD1疼痛减轻的模型参数。重要的是,当单独考虑每种手术类型时,预测模型仍然是重要的,这表明模型参数不仅仅是手术类型的替代品(补充图1)。当单独考虑贡献站点时,该模型仍然是重要的(补充图2)。

模型参数的坚固性

Bootstrapping分析证实了8个模型参数的坚固性,因为这些参数在超过98%的迭代中被纳入模型(图3)。大多数其他因素都没有包括在模型中。有3个例外:年龄、使用阿片类药物前、联合使用挥发性麻醉药物和静脉麻醉药物,分别占17%、62%和63%。

单独的模型参数

图4给出了与POD1上疼痛相关的个别模型参数的示例。术中使用非阿片类镇痛药可预测POD1疼痛减少,而这种减少取决于使用多少种非阿片类镇痛药。使用一种药物可减少20%,而使用两种或三种药物分别可减少33%和40%。术中给予短效阿片类药物瑞芬太尼与疼痛增加30%相关。值得注意的是,术中阿片类药物的使用不能预测POD1的疼痛,而在麻醉复苏室阿片类药物的使用可以预测后来POD1疼痛的增加。其他模型参数的影响,如性别,术前疼痛,手术时间,术中使用氯胺酮或挥发性麻醉剂,在补充图3中描述。

模型参数的潜在混杂因素

表3列出了模型中未包含的测量参数对单个模型参数的潜在混杂影响,相应的P值在表5中补充列出。

疼痛干扰

POD1疼痛对床上活动(r=0.60)、床外活动(r=0.53)和睡眠(r=0.53)有中度干扰。它更轻微地干扰焦虑(r=0.42)、无助(r=0.45)和呼吸(r=0.33)。所有P值均<1.0E-03。

讨论

我们推导出一个全新且独立验证的模型来预测POD1。该模型包括8个稳定的预测因素,其中一些是可修改的,从而提供了适应临床实践标准的机会。例如:手术期间给予的非阿片类镇痛药种类的数量。本研究的创新性是在药理学的丰富度方面以及独特数据库的建立方面采取了多变量分析。我们的结果表明,概述的分析方法能够从复杂数据库中提取临床相关结果。他们还提供了对欧美医疗保健机构当前实践模式的详细见解,这些实践模式继续为PAIN OUT提供数据。


与既往研究的比较

几项研究报告了术后疼痛的相关性,但很少有研究建立预测模型。我们应用了EN算法,这种算法已被证明对复杂分子数据库的分析很有价值。在这些设置中,EN是等于或优于其他机器学习算法的。然后,我们使用自助法和独立队列来验证模型。之前有一项研究,应用多变量和自助法共同推导混合手术队列中术后疼痛的预测因素。然而,分析的数据库不包括详细的药理学信息,推导的模型也未得到独立验证。

术中使用非阿片类镇痛药

术中使用非阿片类镇痛药可强烈预测关于POD1的疼痛减弱效应,并且这种疼痛减弱的幅度取决于使用的药物种类的数量。与一种药物有关的中位数降低约为20%,这种临床意义是不确定的,因为前哨工作表明,需要降低30%才能对患者有意义。我们的结果表明如果是两种或者更多种药物同时应用才能实现有意义的降低。先前研究表明NSAID和对乙酰氨基酚联合使用后疼痛显著缓解,这些结果是对先前研究结果的延伸,因为它们表明其他非阿片类镇痛药的联合使用同样有效。值得注意的是,采用多种非阿片类镇痛药联合使用的患者仅占调查中的四分之一左右。在围手术期多模式疼痛管理方案中,应重点注意使用了几种非阿片类镇痛药物,是否存在联合用药。

术中使用瑞芬太尼

术中使用瑞芬太尼可预测POD1疼痛增加效应。其作用不仅与手术时间较长相关,还与围手术期非阿片类镇痛药给药频率较低以及暴露于较低剂量的其他阿片类药物相关。瑞芬太尼具有快起效性和快消除性,故在阿片类药物中的地位是独一无二的。但由于其清除快,患者术后疼痛易增加。我们的研究结果表明,在患者从手术室过渡到麻醉复苏室的这段时间里仍有改善的空间,即通过滴定阿片类药物使其在即刻的术后阶段仍有镇痛效应。

其他预测因素

术前慢性疼痛和女性性别可预测POD1疼痛增加效应。慢性疼痛和女性性别通常与术后疼痛增加相关。POD1疼痛的预测因素还包括一组密切相关的参数,如手术持续时间、术中使用挥发性麻醉药物、术中使用瑞芬太尼和氯胺酮以及在麻醉复苏室里阿片类药物的使用,解释这些结果需要考虑其紧密的共线性。例如:据报道,使用氯胺酮可减少阿片类药物依赖者的术后疼痛,或许在更广泛的队列中无效。但在我们的分析中,使用氯胺酮可预测POD1疼痛的增加效应。术中使用氯胺酮与包括手术时间在内的其他预测因素具有高度共线性,提示使用氯胺酮的患者手术时间更长,这可以解释氯胺酮与术后疼痛增加的相关性。

阴性结果

术中给予的阿片类药物量不能预测POD1的疼痛效应。结果表明,手术期间用于衡量阿片类药物给药的常用指标,如心血管的参数:心率和血压,难以转化为术后疼痛控制充分的指标。术前长期使用阿片类药物也不能预测POD1的疼痛效应,一种可能的解释是,阿片类药物的中位数剂量相当适中。

优势

本研究采用自助法和独立队列验证的多变量方法,推导出POD1的稳定预测模型。我们分析了一项大型、前瞻性、多中心以及具有独特药理学的数据库,这个数据库代表了现实生活以及实际环境中各式各样的患者队列。

尽管许多研究报告了术后疼痛的相关性,但预测模型的推导是新颖的,其所概述的方法突破了严格报告相关性的研究中没有在独立队列中确定其预测特性这样一个固有的重要限制。研究间的相关性往往是可变的,甚至是不一致的。

EN方法允许在预测模型中纳入具有共线性但非重复的参数。多变量输出的解释需要仔细考量已有的碰撞界限,这可以通过强制定向布局来指导(图1)。共线结果应结合术中使用氯胺酮的讨论进行解释。

局限性

本研究具有观察性研究所固有的局限性。尽管反映了不同患者人群的现实生活环境,但这既不是对照也不是随机的,因此,易受到已收集的数据库中可能无法解释的混杂因素的影响。这限制了预测单个模型参数对测量结果的效应量。准确估计效应量需要控制且在某些情况下实现随机研究。

出于可行性原因,数据采集仅限于POD1,这对解决研究变量对长期临床结局的影响产生了一定的限制。本研究结果与接受脊柱手术的患者相关,一些证据表明,它们可能推广到了接受其他骨科手术(包括大关节)的患者但是否推广到这些类型以外的手术仍有待确定。

PAIN OUT未评估经常与术后疼痛相关的心理倾向因素,例如焦虑、不安和抑郁。如果评估这些因素,很有可能是重要的模型参数。PAIN OUT主要包括欧洲和一些美国医疗保健机构,限制了一些普遍性(例如超出此环境)。尽管不是所有相关大陆或者特定研究中心都被纳入,但差异可能已捕获并纳入最终模型中,当单独检查时,模型参数对研究中心或大陆仍有显著性贡献。

影响

本研究证明了多变量方法用于推断POD1的稳定性和预测模型的实用性,使用强制定向布局对模型参数进行可视化有助于解释结果。分析揭示了可改变的参数可以指导当今的临床实践,改善术后疼痛控制。不过本研究所概述的方法适用于分析不同医疗保健环境的复杂的观察数据库,它还可以提供实时反馈,以修改围手术期疼痛管理方法并跟踪此类修改随时间的影响。

尽管该模型具有高度显著性,但其仅解释了与POD1上的疼痛相关的方差的一部分。这表明该参数可确定预测术后疼痛的指标,如最近的研究表明,患者特异性免疫和免疫炎症易感性可关键预测术后疼痛的缓解。未来生物学,心理学和临床因素对于更好地预测术后疼痛并确定成功缓解疼痛的新策略至关重要

评述:

国际疼痛学会(IASP)1994年将疼痛定义为“疼痛是一种与组织损伤或潜在组织损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验。”1995年美国疼痛学主席将疼痛列为第五大生命体征。2001年亚台地区疼痛论坛提出“消除疼痛是患者的基本人权。”几乎每个慢性疼痛患者都经历过长期疼痛的困扰,由于病程时间长,反复就诊,疼痛给人及社会都造成了巨大的负担,全世界达成共识“慢性疼痛是一类疾病。”而全世界绝大部分患者在手术后依旧经历着急性疼痛,本研究提出了一种有效和安全的术后疼痛管理模式,使用多变量方法来预测与急性术后疼痛相关的参数,并对不同患者在不同时间点,术前,术中,术后使用不同种类的镇痛药物加以统计,结合研究使用的PAIN OUT软件,以得出影响术后急性疼痛的因素。最终,8个因素确定:非阿片类镇痛药可强烈地预测关于POD1的疼痛减弱效应,而术中使用瑞芬太尼,术前有慢性疼痛,女性,使用氯胺酮等因素可预测POD1疼痛增加效应;术中给予的阿片类药物量则不能预测POD1的疼痛效应;手术持续时间、术中使用挥发性麻醉药物、术中使用瑞芬太尼和氯胺酮以及在麻醉复苏室里阿片类药物的使用,这些结果需要考虑其共线性。

尽管本研究模型具有高度显著性,但其仅解释了与POD1上的疼痛相关的方差的一部分,未考虑特异性免疫和免疫炎症易感性,以及生物学,心理学和临床因素对术后疼痛缓解的预测影响,仍需进一步研究。

编译:阿依尼娅孜·艾麦提,陈雪莹

润色:陈楠

评述:徐桂萍

原始文献:                             Baca Q , Marti F , Poblete B , et al. Predicting Acute Pain After Surgery: A Multivariate Analysis[J]. Annals of Surgery, 2021, 273.
本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
镇痛药,氯胺酮,变量,预测

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