​Nature重磅:首个针对特定基因突变的脑肿瘤的疫苗临床数据出炉

2021
03/27

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该研究开发出了一种靶向 IDH1 突变的肿瘤疫苗(IDH-vac),并报告了首次针对特定基因突变的脑肿瘤疫苗的临床试验数据。

来源 | 丁香学术


胶质瘤 ,顾名思义,是一种由神经胶质细胞恶化发展而来的中枢神经系统肿瘤,是 目前发病率最高的原发性颅脑肿瘤 。据美国脑肿瘤注册中心统计,胶质瘤约占所有中枢神经系统肿瘤的四分之一,占所有颅脑恶性肿瘤的 80%。

胶质瘤具有侵袭性生长的特点,虽然手术治疗仍是首选,但难以根治,很容易复发。手术联合放疗及替莫唑胺为主的化疗是目前临床上主要的治疗方案但是效果并不理想
 
自 2008 年 Parsons DW 教授在胶质母细胞瘤中首次发现异柠檬酸脱氢酶-1 (isocitrate dehydrogenase,IDH1 突变以来,IDH1 突变的影响及意义逐渐成为了脑胶质瘤的研究热点。许多科学家以 IDH1 为靶点,通过肿瘤疫苗、细胞疗法等免疫治疗方式,以期在脑胶质瘤的治疗中取得突破 。
 
2021 年 3 月 24 日,来自德国海德堡的 Michael Platten 团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为:A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma 的研究论文。

该研究开发出了一种 靶向 IDH1 突变的肿瘤疫苗 (IDH-vac), 并报告了首次针对特定基因突变的脑肿瘤疫苗的临床试验数据 。该 肿瘤疫苗可以在患者体内有效激活抗肿瘤免疫应答反应,发挥抗肿瘤效应


这是一项靶向 IDH1R132H 的多肽疫苗治疗 III-IV 级(WHO 分级)胶质瘤的安全性、耐受性和免疫原性的多中心 I 期临床研究(NCT02454634)。研究人员筛选了 44 名患者,其中 32 名患者入组参与了临床试验并接受了 IDH-vac 治疗。

在这 32 名患者中,男性 20 例 (62.5%) ,女性 12 例 (37.5%) ,平均年龄 (40.4±8.95) 岁。根据患者在入组前接受的标准治疗 (SOC) ,试验人群被分成三个治疗组 (TG1-TG3) :单纯放疗 (RT,TG1) ,单独使用 TMZ 进行三个周期的化疗 (mono-TMZ,TG2) 或联合放化疗联合 TMZ (RT+cTMZ,TG3) 。大多数患者在接种 IDH1 疫苗前同时接受放化疗和 TMZ 治疗 (n=23,71.9%) ,3 例 (9.4%) 接受 TMZ 治疗,6 例 (18.8%) 接受单纯放疗。

 
研究人员给 32 名患者进行了 IDH1-vac 疫苗治疗,未观察到系统限制性毒性  (RLT) 。32 名患者中有 29 名 (90.6%) 出现了与治疗相关的不良事件,均不严重。1 名患者 (3.1%) 发生了与治疗相关的严重不良事件,21 例患者发生了 IDH1-Vac 可能相关的不良事件,主要表现为注射部位硬化或红斑。
 
因此, IDH1-vac 疫苗是安全可耐受的
 
在免疫原性分析集 (IDS) 的 30 名患者中,28 名 (93.3%) 表现出 IDH1-VAc 诱导的免疫应答。其中,26 名患者观察到 IDH1-vac 诱导的 T 细胞免疫反应,28 名患者观察到跨越多个人类白细胞抗原 (HLA) 等位基因的 B 细胞免疫反应。但是还有 2 名患者 (6.7%) 既没有出现 T 细胞免疫反应,也没有出现 B 细胞免疫反应。
 
因此,IDH1-vac 疫苗可以有效诱导机体产生 IDH1 特异性的免疫应答反应,提示新抗原 IDH1(R132H)具有良好的免疫原性


在疗效方面,患者的总体反应率(overall response rate,ORR)为 84.4%(27/32 例)。在随访分析中,3 年 PFS 和 OS 比率分别为 63% 和 84%。接受了疫苗治疗但未出现免疫应答的 2 名患者在 2 年内出现了疾病进展,而有免疫应答组的 2 年 PFS 率为 82%。

因此, IDH-vac 疫苗可以显著延长患者的无疾病进展时间和生存时间

 
值得一提的是,在临床试验期间,假进展是比较常见的一个现象。32 名接受疫苗治疗的患者中,有 12 名 (37.5%) 出现假进展 (PSPD)。脑成像结果提示,这些 PSPD 病灶内存在炎症反应,这可能与 IDH1-VAc 诱导的外周免疫反应的发生有关,并仅限于短暂或持续的 T 细胞免疫反应的患者;在无应答的患者中没有检测到 PSPD。

进一步研究分析发现,PSPD 与任何评估的肿瘤固有分子标志物无关,例如拷贝数变异负荷 (CNV-L) 、甲基化类别、CDKN2A 或 CDKN2B 缺失状态、外周免疫细胞亚群的频率或外周 T 细胞克隆类型的改变等。12 名 PSPD 患者中有 7 名患者 (58.3%) 的肿瘤依然保持稳定,中位随访时间为 53.1 个月。

因此,肿瘤假进展可能是 IDH1-VAc 诱导的外周 T 细胞免疫应答反应所致,也可能预示着这类患者具有更好的预后
 

在所有出现 PSPD 的患者中,只有 ID08 患者接受了病灶切除。研究人员从切除的病灶中分离出浸润性白细胞 (LILs) 后通过体外 IFN-γ ELISPOT 实验分析后发现,这些 LILs 中存在 IDH1 (R132H) 反应性 T 细胞。进一步分析后发现,这些 IDH1 (R132H) 反应性 T 细胞可能是 CD4+T 细胞

单细胞测序 (scRNA-seq) 结果显示,患者 ID08 的 PSPD 病灶中发现了三组 CD4+T 细胞:调节性 T 细胞、活化的 CD40LG+CD4+T 细胞和 CXCL13+CD4+T 细胞。有研究报道,CXCL13+CD4+T 细胞对抗肿瘤免疫很重要。再结合 TCR 测序结果,研究人员发现 CD40LG+CD4 + 和 CXCL13+CD4+T 细胞簇都由一个 TCR 控制,即 TCR14。TCR14 是 CD4 + 单个 T 细胞谱系中第四丰富的 TCR,而前三位丰富的 CD4+TCR (TCR11-13) 主要表达在调节性 T 细胞上。患者 ID08 在接受 IDH1-Vac 疫苗治疗后,其 PSPD 病灶中 TCR14 的含量是该患者外周血的 50.6 倍。

因此,这些结果表明 IDH1-Vac 疫苗可以诱导 IDH1 (R132H) 特异性 TH 细胞的克隆性增殖,并且这些细胞可以浸润到病灶中
 

虽然研究团队的 Michael Platten 教授说:「 在没有对照组的情况下,我们不能从这项早期研究中得出任何关于疫苗效力的进一步结论 。」但是,这项 I 期临床研究的结果已经初步证实了这种靶向新抗原 IDH1 (R132H) 肿瘤治疗性疫苗的安全性、耐受性和有效性 ,提供了开发一种更有效、更长期地抑制这些肿瘤的治疗方法的潜力,给广大脑胶质瘤患者带了希望的曙光。在这项后续研究中, 该团队将 IDH1-vac 疫苗与检查点抑制免疫疗法结合起来

除此之外, 这项研究也给了我们很多启示

1、新抗原贵在质量,不在数量。与其他新抗原疫苗采用的「肽海战术」(很多新抗原多肽混合起来)不同,IDH1-vac 疫苗只有一个新抗原 IDH1(R132H),并且取得了不错的效果。

免疫治疗的大牛 Steven A. Rosenberg 教授曾经利用 TCR-T 细胞疗法,靶向新抗原 KRAS(G12D)治疗了一名转移性结直肠癌患者,在输注了新抗原 KRAS(G12D)特异性 TCR-T 细胞后,患者肺部的所有 7 个转移病灶全部消退 [3]。由此可见,新抗原为基础的治疗,贵在新抗原的质量(免疫原性),而不在数量。当然,单一靶点导致免疫逃逸的可能性也大大增加。

2、除了 CD8+T 细胞外,CD4+T 细胞的作用也不可忽视。一提起抗肿瘤的 T 细胞免疫应答,我们常常第一反应就是 CD8+T 细胞介导的细胞毒性作用。然而,越来越多的研究表明,CD4+T 细胞的作用同样非常重要 [4]。

3、疫苗治疗的疗效评估需要有新的评价方式。我们看到在本研究中,有三分之一以上的患者 (12 名,37.5%) 出现假进展,然而进一步研究发现,这可能是疫苗引起的炎症反应。后续研究也证实了假进展的患者可能具有更好的预后。因此,对于疫苗治疗的疗效评估,我们应当慎重,不能一看到疾病进展就立即判处「疫苗无效」,应该给疫苗更多的耐心和时间,让子弹飞一会儿。

论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03363-z
本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
基因突变,脑肿瘤,胶质瘤,疫苗,数据,临床,肿瘤

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